Betty, una joven aspirante a actriz, llega a Los Ángeles para convertirse en estrella de cine y se aloja en el apartamento de su tía. Allí conoce a Rita, una mujer que padece amnesia a causa de un accidente en Mulholland Drive. Las dos juntas deciden investigar quién es Rita y cómo llegó hasta allí.

Fred Madison, un músico de Jazz, recibe una serie de misteriosas cintas de video en las que aparece con su mujer Renée dentro de su propia casa. En la última, que Fred ve a solas, junto a él aparece su esposa muerta.

La percepción de la realidad de una actriz (Laura Dern) se va distorsionando cada vez más. Al mismo tiempo descubre que, quizá, se está enamorando de su partenaire (Justin Theroux) en un remake polaco inconcluso y supuestamente maldito.

Incluye episodios que se desecharon en Inland Empire para no alargar demasiado el metraje. Para la edición en DVD, Lynch decidió aprovecharlos y crear un film nuevo, en lugar de agregar minutos a la versión original. Las escenas de "More things that happened" -entre las que destacan un fantasma vendiendo un reloj, Laura Dern masturbándose al teléfono, Nastassja Kinski haciendo una confesión o el encuentro de una pareja de prostitutas con un objeto no identificado- ofrecen algunas claves sobre "Inland Empire", aunque, al mismo tiempo, siembra la confusión sobre su extraño argumento.