Scholier Alex zit met zijn klas in een Boeing 747 te wachten op de start. Ineens voorziet Alex dat het toestel zal ontploffen. Hij raakt in paniek en wordt met een paar medeleerlingen en hun lerares het vliegtuig uitgezet. Enkele ogenblikken later zien ze vanaf de grond 'hun' toestel opstijgen en veranderen in een vuurbal. Kort daarna sterft één van de overlevenden.
Vier vrienden besluiten na een feestje een pact te sluiten: ze zullen er alle vier alles aan doen om nog voor ze gaan studeren hun maagdelijkheid te verliezen. Het eindbal is natuurlijk de laatste kans voor de jongens. Terwijl het feest steeds dichterbij komt doen de jongens er alles aan om te scoren.
In dit derde deel uit de American Pie-reeks vraagt Jim Michelle ten huwelijk. De families van beiden komen samen voor de aanstaande bruiloft. Terwijl Jim er alles aan doet om een goede indruk te maken op de ouders van Michelle, doen Finch en Stifler hun best om indruk te maken op haar jongere zus.
Op weg naar Daytona Beach krijgt Kimberly plots een visioen van een groot ongeluk dat zal gebeuren op de autosnelweg waarin zij met haar vrienden zal sterven. Ze stopt onmiddellijk de wagen. Enkele ogenblikken later verliest een vrachtwagen zijn lading waardoor er een enorme kettingbotsing ontstaat.
De studente Wendy Christensen voorspelt een achtbaancrash. Ze kan nog net voorkomen dat haar vrienden en zij in de crash overlijden. "De Dood" is echter onverbiddelijk en komt de levens opeisen van de mensen die eigenlijk bij de crash hadden moeten omkomen. Ze moet met haar vriend Kevin de strijd aan met "de Dood" om die ervan te weerhouden alsnog de zielen van de overlevenden mee te nemen.
De jongens uit deel één hebben inmiddels een jaar studie achter de rug, en komen elkaar weer tegen. Nadia komt Jim opzoeken, maar hij is bang dat hij seksueel gezien nog steeds niet helemaal klaar is voor haar. Hij besluit Michelle weer op te zoeken, in de hoop zo nog het één en ander te leren.
Er is een geheime oorlog gaande waar de mensen niets van af weten: de eeuwige strijd tussen de honden en de katten. De katten zijn van plan een nieuw vaccin te vernietigen. Dit vaccin zal namelijk alle menselijke allergieën voor honden genezen.
Alex Sperling (Davern) heeft een charmante en succesvolle neef, Roger (Ramirez). Alex raakt zijn zomer stageplaats kwijt en vliegt vervolgens naar Los Angeles om voor zijn neef te werken. Jammer genoeg is Roger niet de zakenman die hij wilde zijn - hij was gestopt met zijn studie op Harvard, en nu is hij werkzaam als een zwembadjongen. Een reeks ongelukken dwingt Alex en Roger om in het overweldigende herenhuis, van één van Rogers cliënten, escortzaken te beginnen.
Sukkelige student Max ontmoet de volmaakte vrouw: Kate. Ze is oogverblindend, sexy en slim. Die kan ie dus wel op zijn buik schrijven! Dan kloont hij haar per ongeluk tijdens één van zijn experimenten. Ineens heeft hij een vrouw om van te watertanden en hij kan haar alles leren! Samen met zijn vriend Henry maakt hij van haar zijn droomvriendin.