The continuation of the Sherlock Holmes story
John Gregory (Jeff Bridges) is een Spook, een persoon die vecht tegen het kwaad, en heeft eeuwen geleden de slechte en krachtige heks, Moeder Malkin (Julianne Moore), gevangen gezet. Maar nu is ze ontsnapt en ze is uit op wraak. Terwijl ze haar volgers bijeen roept, bereidt Moeder Malkin zich voor om haar woede te botvieren op de nietsvermoedende mensen. Slechts één ding staat in haar weg: John Gregory. John zelf is niet meer de jongste en probeert iemand te vinden die hem kan opvolgen. Hij heeft zijn hoop gevestigd op de jonge boerenzoon Thomas ward.
Wanneer Arthur’s vader wordt vermoord, pakt zijn oom Vortigern de troon. Bestolen van zijn erfgoed en zijn identiteit, vecht Arthur zijn weg naar boven via de achterbuurten van de stad. Maar op het moment dat hij het zwaard Excalibur uit de steen trekt, verandert zijn leven volledig en moet hij zijn ware identiteit accepteren... tegen wil en dank.
Op het hoogtepunt van de Koude Oorlog, begin jaren '60, worden de jarenlange vijanden CIA-agent Napoleon Solo en KGB-agent Illya Kuryakin gedwongen samen te werken. Zij moeten namelijk de strijd aanbinden met een mysterieuze, internationale misdaadorganisatie die door middel van kernwapens en technologie het wankele machtsevenwicht dreigt te verstoren.
Als de kroonprins van Oostenrijk dood wordt aangetroffen, wijst alles erop dat het om een zelfmoord gaat, aldus inspecteur Lestrade. Maar volgens Sherlock Holmes is de prins vermoord, en die moord is slechts één deeltje van een onheilspellende puzzel, bedacht door Professor Moriarty. Een spoor van aanwijzingen brengt Holmes in een ondergrondse herensociëteit, waar hij en zijn broer Mycroft het glas heffen op Dr. Watson, om zijn laatste avond als vrijgezel te vieren. In die club maakt Holmes kennis met Sim, een waarzegster die veel meer ziet dan ze vertelt. Omdat ze ook meer weet van de moord op de prins, dreigt zij het volgende slachtoffer van de moordenaar te worden.
Privédetective Sherlock Holmes en zijn vriend, huisgenoot en loyale assistent Dr. John Watson grijpen in bij een geheim ritueel waarbij ze de invloedrijke Lord Blackwood te pakken weten te krijgen. Blackwood verdwijnt achter de tralies en wordt veroordeeld tot de strop. Hij schijnt over duistere krachten te beschikken, kan dingen doen waar geen verklaring voor bestaat en beweert zelfs dat hij kan herrijzen uit de dood. Dit zorgt ervoor dat Holmes en Watson, bijgestaan door Irene Adler, zich onvrijwillig met hun 'laatste' zaak bezig moeten gaan houden.