ยุคมืดเริ่มคลืบคลานเข้ามาเมื่อกาลเวลาของเหล่าโจรสลัดใกล้ถึงจุดสิ้นสุด ลอร์ด คัทเลอร์ เบ็คเก็ตต์ แห่งบริษัทอีสต์ อินเดีย เทรดดิ้ง คัมปะนี ได้เข้าควบคุม ฟลายอิ้ง ดัทช์แมน เรือโจรสลัดผีอันน่าสะพรึงและกัปตันปีศาจประจำเรือ เดวี่ โจนส์ (บิลล์ ไนฮีย์) ล่องทะเลเจ็ดคาบสมุทร เพื่อกำจัดเหล่าโจรสลัด ฆ่า และทำลายเรือ อย่างไร้ความปราณี
กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เด็ปป์) ผู้มีนิสัยแปลกพิลึก เขาอาจเป็นโจรสลัดที่เก่งกาจที่สุด หรือห่วยแตกที่สุดในประวัติศาสตร์ก็ได้ ขึ้นอยู่กับมุมมองของคุณเอง ต้องเข้าไปพัวพันกับเรื่องลี้ลับพิศวงเหนือธรรมชาติอีกครั้งหนึ่ง แม้ว่าคำสาปแห่งเรือแบล็คเพิร์ลจะมลายไปแล้ว ภัยคุกคามที่น่าสะพรึงกลัวยิ่งกว่า กลับคืบคลานเข้ามาใกล้กัปตันแจ็คและลูกเรือตัวแสบของเขา