O arqueólogo e aventureiro Indiana Jones parte em busca da mítica Arca da Aliança, o objecto mais sagrado dos judeus, onde se terão guardado as tábuas originais dos Dez Mandamentos. Mas a busca pelo objecto sagrado, alegadamente dotado de poderes divinos, torna-se numa corrida contra os nazis, que querem usar o artefacto como arma de guerra.

Em viagem pelo Oriente, Indiana Jones junta-se à cantora "Willie" Scott e a um rapaz de doze anos para, numa aldeia rural da Índia, se unirem na busca de uma pedra sagrada e valiosa que desapareceu. Ali, encoberta pelas superstições dos aldeões, descobrirão uma perigosa seita religiosa de horror e morte e um templo perdido que nunca deveria ter sido reencontrado.

Quando o seu pai, o professor Henry Jones, é raptado por nazis, o arqueólogo Indiana Jones embarca na perigosa missão de tentar encontrar o lendário Santo Graal, o cálice que Jesus teria usado na Última Ceia.

Em plena Guerra Fria, Indiana Jones escapa por um triz no deserto a uma emboscada dos soviéticos. Mas quando regressa finalmente a casa e à universidade, percebe que por aí as coisas vão de mal a pior. As suas actividades paralelas lançaram fortes suspeitas sobre si e o Governo está a pressionar a universidade para que despeça o professor. Ao sair da cidade, Indiana conhece Mutt que lhe faz uma proposta irrecusável: partir à descoberta de um lendário objecto, fonte de fascínio, superstição e medo nas últimas décadas - a Caveira de Cristal de Akator. Mas Indy e Mutt rapidamente percebem que não estão sozinhos nesta busca. Também os soviéticos estão no encalço do mítico tesouro.

Estamos em 1969. Quando julgava ter chegado o momento de aceitar a reforma e se adaptar (mesmo que a custo) a uma vida sossegada, Indiana Jones, o mais famoso arqueólogo da Sétima Arte, vê-se envolvido numa nova aventura. Desta vez tem de enfrentar Jürgen Voller, um inimigo com quem se cruzou 25 anos antes e que agora trabalha num programa espacial da NASA. Voller está decidido a controlar o Marcador do Destino, um artefacto construído por Arquimedes no ano 213 A.C. que, supostamente, tem o poder de localizar fissuras no tempo. O seu objectivo é preciso e muito perigoso: “corrigir” os erros estratégicos de Hitler e, assim, mudar o curso da História a favor dos Nazis. Para frustrar os seus planos e impedir a catástrofe, Indy tem de unir forças com Helena Shaw, a sua destemida e imprevisível afilhada.