Als Van Helsings geheimnisvolle Erfindung verrückt spielt, werden Drac und seine Freunde in Menschen verwandelt, während Johnny zum Monster wird! In ihren neuen, ungewohnten Körpern müssen sich Drac und Johnny zusammentun, um ein Heilmittel zu finden. Mit der Hilfe von Mavis und dem Drac-Pack suchen sie nach einem Weg, ihr altes Aussehen wiederzuerlangen, bevor ihre Verwandlung unumkehrbar wird.

Willkommen im Hotel Transsilvanien, dem luxuriösen 5-Sterne-Ressort von Dracula. Hier können Monster und ihre Familien ihre Urlaubsträume ausleben und sich ungestört von Menschen die Freiheit nehmen, die Monster zu sein, die sie gerne sein möchten. An einem bestimmten Wochenende hat Dracula einige der berühmtesten Monster der Welt eingeladen – Frankenstein und seine Braut, die Mumie, den Unsichtbaren Mann, eine Werwolffamilie und viele andere –, um den 118. Geburtstag seiner Tochter Mavis zu feiern. Das Catering für all diese legendären Monster stellt für Dracula kein Problem dar, aber seine Welt könnte in sich zusammenbrechen, als plötzlich ein ganz gewöhnlicher Junge in das Hotel stolpert und ein Auge auf Mavis wirft.

Mavis überrascht ihren Vater Dracula mit einem Familienurlaub auf einer luxuriösen Monster-Kreuzfahrt, damit er auch einmal ausspannen kann und sich nicht nur um das Wohlbefinden der Gäste seines Hotels kümmern muss. Den Spaß können sich der Rest der Familie und die monströsen Freunde natürlich nicht entgehen lassen und schließen sich an, als der mysteriöse Kahn in See sticht. Dracula entdeckt eine längst begraben geglaubte Gefühlswelt in sich, als er Captain Ericka erblickt und sich Hals über Kopf in sie verliebt. Nun ist es an Mavis, skeptisch zu bleiben und ihren Vater zur Vorsicht zu mahnen – denn es scheint einfach zu gut, um wahr zu sein. Und ihr übervorsorglicher Instinkt trübt sie nicht, denn tatsächlich verbirgt sich hinter Ericka eine Nachfahrin von Monsterjäger und Familien-Erzfeind Van Helsing…

Alles scheint sich im Hotel Transsilvanien zum Besseren entwickelt zu haben: Draculas strenge Regel, dass nur Monster willkommen sind, wurde endlich gelockert und die Türen stehen auch für menschliche Gäste offen. Doch hinter geschlossenen Sargdeckeln ist Drac um seinen niedlichen Enkel Dennis besorgt, der - halb Mensch, halb Vampir - immer noch keinerlei Anzeichen zeigt, dass auch ein Vampir in ihm steckt. Während seine Tochter Mavis damit beschäftigt ist, gemeinsam mit ihrem Mann Johnny die menschliche Verwandtschaft zu besuchen - und selbst in einen Kulturschock hineinsteuert -, ruft Großvater Drac seine Freunde Frank, Murray, Wayne und Griffin zusammen, um für Dennis ein "Monster im Training"-Boot Camp zu veranstalten.