Un groupe de mercenaires, mené par le vétéran Barney Ross, accepte un contrat visant à détrôner un tyran installé sur une petite île d'Amérique du Sud, le Général Garza. Après avoir d'abord refusé l'assignation, Ross revient sur sa décision à cause d'une femme, la fille du dictateur, qui souhaite un retour aux libertés civiles. Ross sait que les choses ne sont pas aussi simples. Son fidèle acolyte Lee Christmas le rejoint de sa quête, tout comme Yin Yang, Toll Road et Hale Ceasar. Mais un ancien membre de l'escouade, exclu du groupe à cause d'un problème de comportement, s'est associé à l'homme qui gère véritablement l'île.

Barney Ross et sa bande continuent de travailler comme mercenaires aux quatre coins du monde. Alors qu'il se rendent en Albanie pour mettre la main sur un coffre-fort très précieux à la demande de M. Church, ils sont interceptés par un nouveau méchant qui tue froidement l'un d'entre eux. Immédiatement, Ross, Lee, Gunner, Toll, Ceasar et Maggie, une nouvelle venue, se lancent à sa poursuite afin de l'empêcher de mettre la main sur du plutonium et de le vendre au plus offrant, en plus d'assouvir leur vengeance. Dans leur quête, ils reçoivent l'aide d'anciens amis eux aussi devenus mercenaires.

Barney Ross et ses vieux alliés viennent de libérer un ancien collègue de prison. Avec son aide, ils se lancent à la poursuite de Conrad Stonebanks, un trafiquant d'armes recherché par les autorités que Barney croyait mort. Après que ce dernier se soit échappé une première fois, Barney décide de remplacer ses vieux compagnons d'armes par de jeunes mercenaires plus énergiques et habiles avec les nouvelles technologies. Ils n'auront qu'une chance de capturer Stonebanks dans une mission qui s'avère particulièrement dangereuse, ce dernier étant déterminé à se débarrasser des Expendables, un groupe qu'il a pourtant aidé à fonder.

Armés de toutes les armes dont ils peuvent disposer, les sacrifiés sont la dernière ligne de défense du monde et l'équipe que l'on appelle lorsque toutes les autres options ne sont plus possibles. Le mercenaire Barney Ross et son équipe affrontent un marchand d'armes et son armée privée.