Lorsque le conservateur en chef du musée du Louvre Jacques Saunière est assassiné, le commissaire Bezu Fache fait appel au professeur de symbologie de Harvard Robert Langdon, de passage à Paris, afin qu'il déchiffre le message crypté rédigé par la victime juste avant sa mort. Or, à première vue, ce code porte à croire que Langdon serait le tueur recherché. Débarque Sophie Neveu, cryptologue pour la police de Paris et petite-fille de Saunière. Sentant que Langdon est pris au piège, la jeune femme organise sa fuite et l'entraîne dans une course de 36 heures entre la France, l'Angleterre et l'Écosse, au cours de laquelle ils seront amenés à découvrir la mission secrète du Prieuré de Sion, dont Saunière était le Grand Maître, ainsi que la véritable nature du Saint-Graal.

Une antique confrérie secrète parmi les plus puissantes de l'Histoire, les "Illuminati", qui s'était jurée autrefois d'anéantir l'Église catholique, est de retour. Cette fois, elle est sur le point de parvenir à son but : Robert Langdon, expert en religions d'Harvard, en a la certitude. Langdon a peu de temps pour comprendre ce qui se trame contre le Vatican et déjouer ces nouveaux crimes. Une course contre la montre et contre les tueurs qui démarre tel un jeu de piste : des églises romaines aux cryptes enfouies, des catacombes les plus profondes aux majestueuses cathédrales... Pour l'aider à comprendre toutes ces énigmes, Langdon va rencontrer Vittoria Vetra, une scientifique aussi belle que mystérieuse. Cette fois, il sait à qui il se confronte. Cette enquête diabolique est un piège, chaque secret est une clé, chaque révélation un danger...

Le professeur Robert Langdon se réveille, amnésique, dans un hôpital de Florence. Après qu'une policière débarque dans sa chambre en tentant de l'assassiner, la docteure Sienna Brooks le prend sous son aile. Ensemble, il découvre qu'un scientifique du nom de Bertrand Zobrist a conçu une arme bactériologique afin d'éliminer plus de la moitié de la population mondiale pour, croit-il, empêcher une surpopulation qui mènerait à l'anéantissement de l'espèce humaine. Robert et Sienna se lancent alors dans une course contre la montre à travers l'Europe afin d'empêcher le virus de se répandre et que le pire se produise.