Das Vampirjäger-Team Ephraim Goodweather und Nora Martinez versucht eine biologische Waffe gegen die monströsen Blutsauger zu finden. Gleichzeitig sucht Abraham Setrakian in seiner persönlichen Vergangenheit mit dem Master nach Hinweisen, die helfen könnten, die Epidemie zu stoppen. Ephs Ex-Frau, die zur Vampirin mutiert ist, bekommt vom Master eine tragende Rolle im Aufbau der Vampirarmee.

Die Vampirjäger Fet und Dutch ziehen gemeinsam durch die Gegend, um mit allen Mitteln Vampire zu vernichten. Zwei infizierte Patienten bieten sich Eph und Nora für ihre Forschung an. Die gemeinsame Geschichte von Setrakian und dem Master wird derweil immer klarer.

Das Geheminis um Setrakians hohes Alter lüftet sich. Eph hat weiterhin Probleme mit seinem Sohn, er versucht Zach davon abzuhalten, nach seiner Mutter zu suchen. Inzwischen zeigt das harte Durchgreifen der Stadträtin Feraldo gegen die Vampire im Bezirk Staten Island erste Erfolge.

Eph und Nora testen erfolgreich ihr Antivampirvirus. Fet nimmt die Sicherheit von Red Hook indes in die eigenen Hände, während Dutch und Setrakian nach Staten Island aufbrechen, um Fitzwilliam, den ehemaligen Bodyguard von Palmer zu befragen.

Eph will die Stadt verlassen und lässt Zach bei Nora zurück. Dutch und Nora handeln schließlich einen Deal mit Justine aus, um Fet aus dem Gefängnis zu holen.

Eph schmiedet einen Plan zur effektiven Vampir-Bekämpfung. Gus entdeckt in dem ehemaligen Profi-Wrestler Angel einen Verbündeten und Kelly versucht Zack zurückzuholen.

Nachdem Ephs Freunde Rob und Lee in Washington von Eldritch Palmers Schergen umgebracht wurden, reist er zurück nach New York. Dort starten Setrakian und Fet einen neuen Angriff auf den Master.

Eph muss Zach vor einem Eindringling beschützen. Vampirjäger Fet und Setrakian suchen unterdessen nach dem Occido Lumen, erfahren jedoch bald, das sie nicht die Einzigen sind.

Thomas Eichorst soll auf Anweisung des Masters den Vampir-sicheren New Yorker Stadtteil Red Hook wieder zurückgewinnen. Dafür schmuggelt er zunächst einige Strigoi und Kelly Goodweather in das abgeriegelte Gebiet.

Justine Feraldo bekommt von Bürgermeister Lyle den Auftrag, nach Staten Island und Red Hook nun auch die Upper East Side in Manhattan zu einem Vampir-sicheren Ort zu machen. Dutch und Eph wollen zusammen Eldritch Palmer umbringen.

Eph muss eine schwierige Entscheidung treffen. Der Sicherheit seines Sohnes Zach steht die Sicherheit der Einwohner New Yorks gegenüber. Seine Beziehung zu Nora erreicht einen kritischen Punkt.

Setrakian und Fet kämpfen um das Occido Lumen und erhalten überraschend Unterstützung von einem neuen Verbündeten. Eph will mit Nora und Zack New York verlassen, doch ihre Flucht droht zu scheitern.