Das Ende von J.D.s Ausbildung naht, aber sein Resümee sieht erschreckend aus, denn am Ende seiner Zeit als Assistenzarzt ist nichts mehr so, wie es war: Turk und Carla kommen frisch verheiratet aus den Flitterwochen zurück, seine einst beste Freundin Elliott möchte ihn am liebsten auf den Mond schießen und eine neue Kollegin wirbelt das Leben in der Klinik gewaltig durcheinander.

Für lange Zeit sah es so aus, als wäre J.D. der Posten als Chef-Assistenzarzt schon sicher - schließlich hatte er keinen Mitbewerber. Dann bekommt Dr. Cox doch noch einen zweiten Anwärter zur Auswahl: Elliott, die in letzter Sekunde von Molly dazu gedrängt wird, sich auch zu bewerben. Die richtige Katastrophe kommt für J.D. jedoch erst noch, als Dr. Cox' Entscheidung feststeht.

Die Freude über seine Beförderung währt nur kurz, denn bald kommt heraus, dass wegen einer internen Regelung nur Elliott diesen Titel tragen kann. J.D. hingegen darf sich nur 'Co-Chefassistenzarzt' nennen. Ein schwerer Schlag für ihn, wurden doch gerade erst die 10.000 Visitenkarten mit seinem neuen Titel geliefert.

In einer von Dr. Cox' berüchtigten Ansprachen vor den neuen Assistenten, macht er ihnen klar, dass jeder Arzt früher oder später einen Patienten aus Fahrlässigkeit umbringen wird.

Ihre neue Freundin Molly wird immer mehr zu einem Mentor für Elliott, der ihr in schwierigen Momenten beisteht. Sie beschließt, die scheinbar perfekte Molly nicht nur beruflich, sondern auch privat als Vorbild zu nehmen. Dann aber lernt Elliott Mollys Freund kennen und ist entsetzt.

Eines Tages steht J.D.s Bruder Dan mit einem Kuchen in der Hand und einer schlechten Nachricht vor der Tür: Ihr Vater ist gestorben. J.D. lässt Dan ein paar Tage bei sich wohnen, doch der wird schnell unerträglich. Den ganzen Tag liegt er nämlich Bier trinkend in der Badewanne.

J.D.s Bruder ist immer noch da und sorgt erneut für ein Problem: Offenbar hat er erfolgreich mit Elliott angebändelt! Als J.D. die beiden zusammen im Bereitschaftsraum erwischt, ist er zwar überrascht, doch erstaunlicherweise stört es ihn nicht, dass seine Exfreundin nun mit seinem Bruder zusammen ist.

Ein Stipendium führt dazu, dass Molly das Krankenhaus wieder verlässt. Natürlich lässt es sich Elliott nicht nehmen, ihrer besten Freundin eine Abschiedsparty zu schmeißen, die aber endet anders, als gedacht: J.D. findet sich wild knutschend mit Molly auf dem Sofa wieder. Tatsächlich gelingt es J.D. auch, Molly zu überzeugen, mit ihm ins Bett zu gehen, bevor sie abfährt.

Neena, die Tochter von J.D.s neuem Patienten, ist ausgerechnet eine gefürchtete, auf Kunstfehler spezialisierte Anwältin. Natürlich bekommt J.D. das große Nervenflattern, da er garantiert auf der Anklagebank landen wird, wenn Neenas Vater nur das Geringste passiert. Aber Neena beginnt mit ihm zu flirten - um ihn bereits vor der Operation unter ihre Kontrolle zu bekommen.

J.D.s neue Freundin kostet ihm noch den letzten Nerv. Nicht nur, dass Neena ihn nur verächtlich als willenlosen Lustknaben behandelt! Sie vertritt auch einen Hypochonder, der Turk wegen eines angeblichen Kunstfehlers verklagen will. Endlich ringt J.D. sich dazu durch, sich von ihr zu trennen. Allerdings schafft er dies nicht alleine.

Den neuesten Patienten des Sacred Heart hat schnell die ganze Belegschaft ins Herz geschlossen, denn Gregory Marx versteht es, jedem schnell ein Lächeln aufs Gesicht zu zaubern. Doch dem alten Herrn läuft die Zeit davon; er braucht schnellstens eine Niere!

Kurz vor Weihnachten wird ein junger Vater ins Sacred Heart eingeliefert, aus dessen Symptomen die Ärzte nicht schlau werden. Auch als er kurz darauf ins Koma fällt, gelingt es niemandem, seine Krankheit zu diagnostizieren und gerade das lässt sie alle diesen Fall besonders persönlich nehmen.

Bisher hat niemand J.D. etwas vorgemacht, wenn es darum ging, ein Leiden zu diagnostizieren. Doch sein Selbstbewusstsein ist dahin, als Elliott in einem komplizierten Fall die richtige Diagnose erstellt, auf die er nie gekommen wäre. Für J.D. bricht eine Welt zusammen, ehe Elliott ihn in ein kleines Geheimnis einweiht. Turk dagegen verdrängt sein Problem, dass er Diabetes hat.

Ein Ire wird nach einer Schlägerei bewusstlos eingeliefert. Sein Bruder Billy, der auf keinen Fall von seiner Seite weichen will, verdreht mit seinem Charme schnell allen Frauen der Station den Kopf. Carla und Elliott prügeln sich sogar seinetwegen in der Kantine.

In einem Club verliebt sich J.D. in die attraktive Kylie. Wie der Zufall es so will, sucht Kylie dringend einen Arzt und nimmt J.D.s Angebot sofort an – doch am nächsten Tag muss J.D. enttäuscht erkennen, dass nicht Kylie, sondern ihr Freund James den Arzt braucht. Als J.D. bei James einen Tripper feststellt, trifft er eine schwere Entscheidung: Er will Kylie sagen, dass James sie betrügt, obwohl er damit seine Schweigepflicht bräche und seinen Job verlieren könnte!

Um Kylie zu beeindrucken, spielt J.D. ihr den routinierten Arzt vor, als sie ihn an seinem Arbeitsplatz besucht. Dies verleitet ihn, beiläufig zu erwähnen, dass ein Patient, der vor kurzem in Hongkong war, SARS haben könnte. Dies führt jedoch dazu, dass die gesamte Klinik unter Quarantäne gestellt wird und J.D. mit Kylie sowie dem ganzen Personal des Sacred Heart die Nacht unter Beobachtung ver...

James Charles, der Autor von J.D.s Lieblingssitcom, wird ins Sacred Heart eingeliefert, und J.D. findet schnell heraus, dass sein Held an fortgeschrittenem Lungenkrebs leidet. Vor der Grausamkeit des Alltags flüchtet J.D. sich in einen Tagtraum, in dem das Leben im Sacred Heart eine alberne Sitcom ist und jede Geschichte ihr Happy End findet.

J.D. unternimmt eine unfreiwillige Nachtwanderung, nachdem Carla und Turk ihn auf die Straße gesetzt haben und seine Freundin Kylie ihn immer noch nicht bei sich einziehen lassen will. Inzwischen wird Dr. Cox von seinem alten Highschool-Freund Ron besucht und muss erkennen, dass ihr uralter Konkurrenzkampf wieder aufbricht.

Molly kommt auf einen Kurzbesuch an ihre alte Wirkungsstätte, dem 'Sacred Heart', vorbei. Besonders für J.D. ist dies ein erfreuliches Wiedersehen. Denn da Kylie ihn noch immer nicht ans 'Eingemachte' lässt, verfällt er der Idee, Molly zu verführen. Währenddessen bekommt Dr. Cox Angst um seinen Porsche. Um den hat er nämlich gewettet, dass der Hausmeister es nicht schafft, bei Elliott zu landen.

Während J.D. mit Turk die Nächte durchfeiert und auf Kneipentour geht, um seinen besten Freund von dessen Eheproblemen abzulenken, sucht Carla bei Elliott Unterschlupf. Zwar versucht auch Elliott, Carla aufzuheitern, hat jedoch weit weniger Erfolg als J.D. mit Turk.

J.D. trifft sich mit Carla in einer Bar, um über ihre Eheprobleme mit Turk zu reden. Doch nach ein paar Drinks unterläuft ihnen am Ende des Abends ein kleines Missgeschick: Sie küssen sich . Währenddessen versucht Dr. Cox mit seiner sturköpfigen Frau eine gemeinsame Linie bei der Erziehung ihres Kindes zu finden, und Elliott muss sich zusammenreißen, um ihr Grinsen zu unterdrücken.

Carla gesteht Turk, dass sie J.D. geküsst hat. Obwohl allen klar ist, dass es sich dabei nur um ein harmloses Küsschen unter Freunden gehandelt hat, bekommt Turk seine Eifersucht nicht in den Griff. Er beginnt zu schmollen und ignoriert Carla völlig. Nun liegt es an J.D., seinen Freund zu beschwichtigen und dessen Ehe zu retten. Aber dabei wird ihm auch selbst etwas klar ...

Betty, eine alte Dame, die J.D. schon oft behandelt hat, kommt wieder einmal in die Klinik. Diesmal aber hat sie ernste Lungenprobleme, und J.D. muss ihr mitteilen, dass sie das Sacred Heart nicht mehr verlassen wird. Sie muss wählen, ob sie künstlich beatmet werden oder ihre letzten Tage mit Medikamenten möglichst schmerzfrei verbringen will.

Ein Mann droht an einem Imbissstand zu ersticken und wird erst in letzter Sekunde per Luftröhrenschnitt von Turk gerettet. Der könnte nun in der Klinik wunderbar mit dieser Heldentat angeben, nur leider hat Turk Carla versprochen, sein übergroßes Ego ein wenig zu zügeln. Siegesgewiss geht er sogar auf eine Wette mit Dr. Cox ein, dass er früher oder später doch damit prahlen wird.

J.D. hat endlich eine eigene Wohnung gefunden und will seinen Auszug gebührend feiern - doch Turk lässt das ganze kalt. Er will lieber etwas mit Carla unternehmen, nun, da ihre erste große Krise überwunden ist. Enttäuscht legt sich J.D. postwendend einen neuen schwarzen Kumpel zu, den er nur noch Schokobär 2 nennt.