Il dottor Jonathan Michael "J.D." Dorian inizia il suo primo giorno da specializzando all'ospedale Sacro Cuore. Anche per Chris Turk (detto semplicemente Turk), specializzando in chirurgia, è il primo giorno. J.D. e Turk sono migliori amici, hanno legato fin dal college. I due conoscono la dottoressa Elliot Reid, anche lei specializzanda in medicina, l'infermiera Carla Espinosa, il sarcastico medico Percival "Perry" Cox e il primario dell'ospedale, Robert "Bob" Kelso.

Fin dal primo giorno, l'ospedale spaventa il giovane J.D. che si trova ad affrontare una realtà che finora aveva solo mitizzato.

Dopo due settimane dall'inizio del tirocinio J.D. sta cominciando a prendere il ritmo giusto sul lavoro e a fare amicizia con i suoi colleghi, arrivando perfino ad ospitare Elliot a casa sua. Turk pensa subito che l'intenzione di J.D. sia quella di provarci con la bella dottoressa, ma J.D. smentisce la cosa, anche se con un po' di incertezza.

Nel frattempo continua l'antipatia tra Elliot e l'infermiera Carla. Elliot ha infatti fatto la spia con il primario Kelso sul fatto che Carla si sia dimenticata di prendere le consegne di un paziente, attirandosi l'astio di Carla e delle altre infermiere.

J.D. prende in cura un paziente di 31 anni, Will Forte, affetto da polmonite multilobare, una situazione grave per una persona della sua età. La malattia è provocata dal vizio del fumo di Will, che in una giornata arriva a fumare due o tre pacchetti di sigarette. I medici fanno al paziente una tac ad alta risoluzione per cercare un eventuale cancro ai polmoni.

Poco dopo Turk fa notare a Carla i suoi interessi verso di lei, anche se questi non sono corrisposti. Elliot cerca di far finta che il litigio con Carla non abbia mai avuto luogo, ma le infermiere la trattano male e la dottoressa prova a difendersi chiedendo l'aiuto del dottor Kelso. Lui non è però intenzionato a prendere le sue difese e anzi le dice che, anche se ha apprezzato il fatto che lei abbia fatto la spia, dovrà pagarne da sola le conseguenze. Tuttavia poco dopo Elliot, su consiglio di J.D., chiede scusa a Carla e le due si riappacificano.

Dopo, il dottor Kelso elogia Elliot per una diagnosi, ma lei passa il merito a Carla, dichiarandogli che è stata lei ad avere l'intuizione.

J.D. crede che Turk abbia commesso un errore nell'operare un paziente che è poi passato sotto le sue cure. Dopo aver notato i continui peggioramenti del paziente, pensa subito ad una possibile infezione causata dall'intervento chirurgico del suo amico. Intanto un tentativo di bacio con Elliot andato male lo spinge a cercare di fare tutto il possibile per non rischiare di essere relegato nella friend zone. Elliot invece ha una discussione con il dottor Kelso per via dell'appellativo che lui usa verso le giovani dottoresse e che la infastidisce. J.D., distratto da Elliot e convinto dell'errore di Turk, si renderà conto solo grazie a Carla che in realtà l'errore è stato suo e che il paziente è salvo proprio grazie all'attenzione del suo amico Turk.

Kelso ha un'abitudine: ogni giorno alle 12.30 va a sedersi sulla panchina di fronte all'ospedale e si rilassa mentre mangia il suo pranzo. Questa routine che va avanti da anni viene interrotta da Turk che, casualmente, scopre che la panchina ha un effetto rilassante. Kelso cerca allora di intimidirlo per avere la panchina tutta per sé, ma senza riuscirci. J.D. intanto subisce una ramanzina dal dottor Cox. Carla allora lo difende e per questo il dottor Cox lo mette in ridicolo di fronte agli altri perché non sa difendersi da solo. Così quando Carla lo chiama Bambi, il solito soprannome che lei utilizza, J.D. si arrabbia con lei e le dice di non chiamarlo più con quel soprannome e di trattarlo come un dottore. Intanto l'Inserviente sta cercando di inventare un soprannome per far irritare J.D. e comincia a chiamarlo Golosino. Turk non demorde e riesce a far capire a Kelso che non mollerà facilmente. J.D., più tardi, va a scusarsi con Carla per quello che le ha detto, lei sembra capire e accettare le scuse, ma poi si capisce che non è così e che è invece profondamente offesa. J.D. pensa che alla fine il suo soprannome rimarrà per sempre Bambi, ma proprio in quel momento il dottor Cox arriva e lo saluta chiamandolo Golosino. Lì vicino J.D. vede l'Inserviente esultare per la vittoria ottenuta.

Dopo essersi bucato la mano con una sparachiodi arriva all'ospedale Ben, fratello di Jordan e grande amico di Perry. Intanto, mentre sia Elliot che Turk commettono degli errori dovuti a degli scambi fortuiti di cartelle, la mano di Ben non smette di sanguinare e degli esami consigliati da J.D. rivelano che la causa della continua emorragia è la leucemia.

È il primo giorno di un nuovo anno al Sacro Cuore, e dopo la sfuriata di Jordan, i rapporti sono molto tesi tra tutti. JD cerca quindi di far tornare le cose come prima. Carla è arrabbiata con Turk perché lui non le ha detto ciò che il dr. Cox provava per lei, ma non è solo quello il motivo e vuole che Turk capisca davvero perché lei è arrabbiata: fino ad allora non ha intenzione di perdonarlo. JD teme la reazione del dr. Cox dopo che Jordan gli ha detto che lei e JD quando si sono conosciuti hanno fatto sesso, e si stupisce quando Cox gli dice che lo perdona. Capisce poi che il Dr. Cox l'ha perdonato solo perché non gli interessa più niente di lui. Elliot passa il tempo a nascondersi da JD, poiché ora questo sa del fatto che lei ne è ancora innamorata. JD le propone di copulare insieme per scoprire dove portano questi sentimenti rimasti in sospeso. Così JD riunisce Carla, Turk e il dr. Cox per parlare delle loro liti, ma la cosa non ha successo. Preso dal cercare di risolvere i problemi, questo si è dimenticato del suo paziente, che sembrava un mistero diagnostico: si scopre però che la febbre del paziente era dovuta ai continui spostamenti da un reparto all'altro e i troppi farmaci. JD capisce così che a volte le cose si sistemano da sole, e infatti così accade, visto che alla fine della puntata Carla perdona Turk e il dr. Cox torna a trattare male JD come prima.

In ospedale si presenta una ragazza di nome Jamie che viene a trovare il marito che è in coma ormai da 2 anni, ma questo, dopo alcuni tentennamenti, non impedisce a JD di uscire con lei, nonostante il parere contrario di Carla. Ralphie, il bambino che ingoiò l'anello di matrimonio di Turk, confessa a Carla l'accaduto, mandandola su tutte le furie. Turk le assicura che l'anello è pulitissimo e per dimostrarlo se lo mette in bocca, ingoiandolo accidentalmente. Cox, JD, Turk, Carla ed Elliot si ritrovano nella mensa aziendale a discutere della volontà di JD di uscire con Jamie, e dopo un batti e ribatti, quest'ultimo va su tutte le furie facendogli notare che gli ultimi a poterlo giudicare sono loro, visto che per stupidi motivi non fanno altro che lamentarsi dei loro rapporti sentimentali.

Inizia il terzo anno: Elliot continua ad avere problemi di autostima e la vita in ospedale non l'aiuta a migliorare. J.D. deve curare una paziente, la signora Farr, e chiede aiuto a Turk e Carla, ignorando Elliot. La ragazza riesce finalmente a reagire: cambia look e modo di fare, arrivando a imporsi con il radiologo, il quale non voleva collaborare con J.D., Turk e Carla. Dopo il pugno in faccia ricevuto da Cox, Kelso sibila quando respira: questo suono "avverte" il personale dell'ospedale del suo arrivo, il che permette loro di fingere di lavorare. Per ripicca, Kelso manda Cox a fare la visita annuale al penitenziario. Alla fine, Cox riaggiusterà il naso di Kelso.

Tutti al Sacro Cuore sono in ansia per l'arrivo del medico e chirurgo Kevin Casey. L'uomo, pur avendo due specializzazioni (medicina e chirurgia), è affetto da disturbi ossessivo-compulsivi. Il dottor Cox affida a J.D. un caso complicato che il giovane non sa curare e per questo Cox lo incoraggia parlandogli del suo punto debole: le malattie dismetaboliche. Negli stessi istanti, il dottor Kelso cerca di far scappare uno stormo di uccelli che si è appollaiato sulla sua macchina. Appena questi si gira, Ted per dispetto butta sull'auto del mangime per uccelli e gli animali ritornano. J.D. sta pensando seriamente di non considerare più il dottor Cox come suo mentore e di sostituirlo con il dottor Casey. Il "superdottore" sembra infatti un uomo tenace che non si fa fermare dalla sua malattia. Il dottor Casey riesce a fare un'operazione chirurgica meglio di qualsiasi altro chirurgo dell'ospedale e anche Turk ne rimane affascinato. Il dottor Cox propone una sfida a Casey: gli specializzandi dovranno sottoporre loro dei quesiti medici e il primo che non saprà rispondere perderà. J.D. approfitta della situazione per fare al dottor Cox una domanda sulle malattie dismetaboliche al quale il medico non sa rispondere. Cox è seccato per aver perso credibilità di fronte agli specializzandi. Casey si lascia scappare una frase su chi segue sempre il dottor Cox come un cane e J.D. ne rimane offeso. Anche Turk è rimasto deluso nel vedere la bravura e rapidità dell'intervento del medico e nel capire di non essere il miglior chirurgo. J.D., Cox e Turk sono arrabbiati con Casey ma, quando lo vanno a trovare per dirglielo in faccia, vedono che la sua patologia gli sta imponendo di lavarsi continuamente le mani dopo un intervento. Questo fa sì che i tre capiscano che i loro problemi di inadeguatezza sono minimi se confrontati con i problemi del "superdottore".

J.D., Turk e Carla discutono e J.D. decide che andrà a vivere in un altro appartamento e Turk, con una frase ironica, lo ferisce profondamente, senza accorgersene. J.D. si sente offeso dalla frase e non gli rivolge più la parola, tanto che fa diventare suo amico Hooch, un chirurgo dell'ospedale che tutti prendono in giro perché molto nervoso (anche se sono loro i primi a cercare di farlo innervosire). Elliot ha ricevuto un'offerta di lavoro più una borsa di studio da parte di un altro ospedale e sta riflettendo se sia il caso di andare a lavorare da un'altra parte. Nel frattempo Kelso chiede a Jordan se vuole lavorare in ospedale come contabile e Jordan accetta, cosa che al contrario Cox non vuole perché l'ex moglie è già troppo appiccicosa. J.D. e Turk sono sempre più distaccati e ormai non si rivolgono più la parola. Carla non è per niente felice che Elliot se ne vada dal Sacro Cuore e cerca di convincerla che è una cattiva idea, anche se senza successo. Elliot difatti se ne va senza aver prima salutato nessuno. J.D. e Turk, la sera dopo, si incontrano sul tetto dell'ospedale per discutere e chiarirsi e si scusano reciprocamente ed entrambi capiscono che dal giorno dopo tutto sarebbe stato diverso, dato che Carla ha deciso che vuole un bambino e costringe Turk a metterla incinta. J.D. va quindi a vivere in un altro appartamento con Raudy. E si scopre che in realtà la lacrima che aveva sulla guancia è una goccia d'acqua caduta dal soffitto, segno di una perdita. Un momento più tardi infatti il tetto crolla e una vasca da bagno con dentro una donna e il fidanzato cadono nell'appartamento di J.D. J.D. pensa che i cambiamenti siano sempre negativi e che tocca a noi tirare fuori il meglio di loro.

J.D. trasloca momentaneamente in hotel perché il suo nuovo appartamento ha il soffitto sfondato. Turk però non accetta che il suo miglior amico sia costretto a vivere in un albergo e lo invita a dormire a casa sua, ma all'insaputa di Carla. J.D. è ora diventato medico di ruolo come il dottor Cox e quindi deve istruire a sua volta degli specializzandi. Elliot cerca invece di ambientarsi nel nuovo ospedale dove ha ottenuto una borsa di studio e comincia a fare amicizia con infermiere e dottoresse. Turk nel frattempo cerca di convincere Carla a non avere un bambino perché crede che sia ancora troppo presto, ma Carla non gli dà ascolto. Elliot non conosce ancora bene il nuovo ospedale e non sa dove si trovano le cose, ma non volendo sfigurare ruba quello che le serve dal Sacro Cuore. Cox dà cinque carte "Man" ("Uomo") a J.D. e se ne riprende una ogni volta che quest'ultimo si comporta come una donna. J.D. perde presto tutti e cinque i foglietti, ma alla fine della giornata riesce a salvare un paziente infrangendo le regole e se ne prende la responsabilità, guadagnandosi la stima di Cox. Kelso invece è frustrato perché ha scoperto che J.D. si è alleato con Cox ed è arrabbiato con Elliot che, dopo essere stata formata come medico al Sacro Cuore, lo ha abbandonato.

Ormai gli specializzandi sono rodati ed è ora di scegliersi i propri lacchè personali. Così J.D., Elliot e Cox si prendono rispettivamente Denise, Katie ed Ed. Ma le cose non vanno proprio come speravano e, in mezzo alle fantasie di J.D. sui Muppet, Cox si rende immediatamente conto di odiare Ed, anche se non capisce il perché e J.D. è impressionato dall'eccessiva mascolinità di Denise. Solo Elliot al principio sembrerà andare d'amore e d'accordo con Katie, poiché si rivede in lei quando aveva appena iniziato, ma alla fine scoprirà che la ragazza l'ha manipolata per tutto il tempo per essere ulteriormente avvantaggiata rispetto agli altri. Dopo aver consultato persino l'inserviente, Cox capisce che detesta Ed perché è pigro e non sprecherà mai un minuto di più dello stretto necessario. J.D. tenterà di insegnare a Denise la compassione per i pazienti fallendo miseramente. Tutti e tre i medici si ritroveranno quindi a osservare i propri terribili specializzandi sperando che quell'anno passi il più in fretta possibile.

È l'ultimo giorno di J.D. al Sacro Cuore.

L'ospedale del Sacro Cuore è stato demolito per fare spazio all'università di medicina. J.D., che si è sposato con Elliot e che da lei aspetta un figlio, comincia ad insegnare alla facoltà insieme a Turk e al dottor Cox. Quest'ultimo, deluso dai nuovi allievi, sotto suggerimento di J.D. cerca uno studente in cui riporre tutte le sue speranze e trova questa figura di riferimento in Drew, specializzando molto più in gamba degli altri. Lucy, la nuova voce narrante, è intimorita da Cox e, con l'aiuto del dottor Dorian, riuscirà a mostrargli che non è una semplice piagnucolona. Cole è lo studente più irriverente, figlio dei proprietari dell'edificio, tratta con condiscendenza tutti i dottori dell'ospedale poiché sa che non può essere cacciato. Denise, fredda e distaccata, è la loro referente.