Les Quatre Fantastiques doivent affronter les armées robotiques de Fatalis pour retrouver Susan, capturée par le machiavélique tyran. Alors qu’ils allaient partir, Reed Richards et ses amis sont exposés aux radiations d’une terrible explosion. De retour aux États-Unis, les Quatre Fantastiques découvrent qu’ils ont perdu leurs pouvoirs, et sont ainsi plus vulnérables que jamais. Alors que Fatalis tente une nouvelle offensive, les héros reçoivent l’aide d’un précieux allié…

Tandis que Reed analyse les pouvoirs de Medusa, une alliée du Sorcier, Johnny est pris en otage par la jeune femme, qui se trouve être poursuivie par le puissant Gorgon. Partant à la recherche de la Torche, les Fantastiques découvrent l’existence des Inhumains, un groupe d’êtres aux pouvoirs considérables, et la première rencontre ne se révèle pas des plus amicales…

L’affrontement entre les Fantastiques et les Inhumains tourne court lorsque Maximus le Fou trahit son peuple et prend le contrôle de la cité d’Attilan, devenant roi à la place de son frère Flèche Noire. Johnny, épris de la jeune Crystal, suit alors les Inhumains dans leur refuge secret, obligeant ses amis à partir à sa recherche. Mais même les forces conjointes des héros et des Inhumains pourraient ne pas suffire à stopper les plans de Maximus…

Lorsque Reed découvre un nouvel appareil capable d’influencer les émotions des personnes touchées par ses ondes. Un mystérieux être nommé Dr. Psycho s’empare alors de la machine, clamant qu’elle lui appartient et les Fantastiques se heurtent au changement de camp inattendu de Susan. Les héros pourraient bien ne pas venir à bout de leurs nouveaux adversaires réunis…

Les Quatre Fantastiques sont interpellés par la chute sur Terre du marteau de Thor, sans aucune trace de son propriétaire. Ils se lancent alors à sa recherche et découvrent que le dieu du tonnerre a été battu par Ego, la planète vivante. Les héros doivent alors se résigner à demander l’aide de la plus grande menace de leur monde, Galactus, seul être capable de vaincre Ego…

Les Quatres Fantastiques sont attaqués par un mystérieux combattant nommé la Panthère Noire. Leur opposant les mène jusqu’en Afrique, où il parvient à les capturer tous, sans aucun espoir de fuite. Dans le même temps, des événements de plus en plus inquiétants sont rapportés dans la région du Wakanda…

Une jeune femme nommée Frankie se voit acquérir des pouvoirs similaires à la Torche après l’avoir touché lors d’une séance de dédicaces. Alors que les Fantastiques tentent d’aider Frankie, Terrax, l’ancien héraut de Galactus, pose un ultimatum aux héros, exigeant de détruire le dévoreur de mondes pour lui. La situation dégénère et Thor vient prêter main forte à ses amis, mais ce combat pourrait être le dernier que les habitants de New-York se voient infligés…

Le docteur Bruce Banner cherche inlassablement un remède à sa mutation. Alors qu’il tente d’établir un contact avec les Quatre Fantastiques, le machiavélique Docteur Fatalis capture le scientifique et parvient à manipuler l’esprit confus de Hulk. Le colosse se retourne alors contre son vieil ami Rick Jones et contre les héros. Reed doit trouver un moyen de stopper Hulk avant qu’il ne tue quelqu’un…

Après avoir été très gravement blessée à la suite d’un combat contre un robot Skrull, Susan est transportée à l’hôpital. Les médecins annoncent que seule une opération pourra la sauver, mais que l’unique personne capable de lui porter secours est son père, le docteur Franklin Storm, disparu depuis des années. Le scientifique revient à temps pour sauver sa fille, mais l’Empire Skrull n’a pas dit son dernier mot…

Johnny est retrouvé par Lockjaw, le métachien de l’Inhumaine Crystal, et se lance alors à la recherche d’Attilan. Pendant ce temps, l’Homme Impossible débarque sur Terre, pourchassé par le Super-Skrull, qui compte bien prendre sa revanche sur les Quatre Fantastiques…

La Femme Invisible entraîne Reed et Ben sur une île déserte pour prendre du repos tandis que Johnny veille sur New-York. Pendant ce temps, Flèche Noire découvre que son pouvoir lui permettrait d’ébranler le dôme qui enferme les Inhumains dans leur refuge, mais leur liberté pourrait être payée au prix fort. Alors que Johnny souhaite sauver Crystal, ses amis sont attaqués par une entité extraterrestre…

Alors que le Surfer d’Argent parcourt la Terre, le hasard l’entraîne en Latvérie où le docteur Fatalis parvient à lui voler ses pouvoirs cosmiques une fois de plus. Maintenant omnipotent, l’ennemi de toujours des Quatre Fantastiques menace d’offrir leur ultime combat aux héros, avant de conquérir le monde. Seuls face à un adversaire surpuissant, les héros vont devoir affronter une dernière fois leur némésis…