House und Cuddy hatten sich ihre Gefühle füreinander gestanden. Nun versuchen sie herauszufinden, wie weit diese Gefühle gehen, um eine echte Beziehung führen zu können. Unterdessen wird ein Kollege krank und das Princeton-Plainsboro hat keinen Neurochirurgen mehr. Dadurch ist die Zulassung des Traumazentrums gefährdet. Nun versucht das Team, den kranken Kollegen wieder fit zu bekommen.

Bei einer Skateboard-Veranstaltung bricht die 14-jährige Della zusammen. Das Mädchen galt bis dahin als gesund und unauffällig. House und das Team stehen vor der großen Herausforderung, die Jugendliche zu diagnostizieren und gleichzeitig ihre Eltern zu beruhigen, die bereits damit klarkommen müssen, dass ihr Sohn an einer unheilbaren Krankheit leidet.

Die erfolgreiche Kinderbuchautorin Alice wollte sich eigentlich das Leben nehmen, hat jedoch kurz vor der Ausführung des Selbstmordes einen Krampfanfall. Die Ärzte müssen nun herausfinden, was genau mit ihrer Gesundheit nicht stimmt und welche psychischen Probleme sie hat. Außerdem führt House Cuddy zu einem Rendezvous gemeinsam mit Wilson und Sam aus.

Eine Frau, die sich Margaret McPherson nennt, wird mit heftigen und unkontrollierbaren Brechanfällen ins Princeton-Plainsboro eingeliefert. Bei ihrer Untersuchung stoßen House und das Team auf Hinweise zu ihrer wahren Identität. Unterdessen hat Chase einen neuen Arzt eingestellt, dem House die kalte Schulter zeigt.

Bei einem Neugeborenen werden Atemprobleme und Leberversagen festgestellt. Als die Ärzte entdecken, was dem Kind helfen könnte, wird die Mutter vor eine Entscheidung gestellt, die sowohl die Gesundheit des Babys als auch ihre eigene gefährden könnte. House befolgt Cuddys Anweisung und verlangt von Foreman und Taub, eine weibliche Fachärztin einzustellen.

Mitten in der heißen Phase des Wahlkampfs fällt der Wahlkampfmanager eines Senators wegen Leberversagen und zeitweiliger Lähmung aus. Cuddy übt weiter Druck auf House aus, damit der sich für die Einstellung einer weiblichen Kollegin stark macht. Sie schlägt die Medizinstudentin Martha Masters als Ersatz für Dreizehn vor, doch das Team misstraut der jungen Ärztin, da sie noch keine Erfahrung hat.

Auf einem alten Schiffswrack wird eine 200 Jahre alte Medizindose gefunden, die leider in der Hand einer Jugendlichen zerspringt. Diese wird daraufhin mit Symptomen ins Krankenhaus eingeliefert, die stark an Pocken erinnern. Dr. Broda von der Gesundheitsbehörde verhängt eine Quarantäne über das Princeton-Plainsboro und verbietet House und seinem Team zu diagnostizieren.

Wissenschaft und Glaube werden in Frage gestellt, als ein Patient eingeliefert wird, nachdem dieser die Kreuzigung Christi selbst nachgespielt hat. Der Patient verweigert die Behandlung. Die Ärzte erfahren, dass er nach der Krebsheilung seiner Tochter ein Gelübde der Selbstkasteiung abgelegt hat. Dem Team bleibt nicht viel Zeit, um das Leben des Mannes zu retten.

Ein Mann setzt sein eigenes Leben aufs Spiel, um jemanden zu retten, der in das Gleisbett der U-Bahn gefallen ist. Wie durch ein Wunder überlebt der Helfer ohne eine Schramme, nur um kurz danach zusammenzubrechen. Doch während seines Klinikaufenthalts stellt sich heraus, dass seine heldenhafte Tat den Mann nicht im Geringsten verändert hat.

Weil sie über ungewöhnliche Beschwerden klagt, wird Cuddys Mutter Arlene ins Princeton-Plainsboro eingeliefert. Die Dame verlangt, dass House von ihrem Fall abgezogen wird. Dieser sieht sich dadurch gezwungen, zu unkonventionellen - und nicht ganz legalen - Mitteln zu greifen. Die Ärzte entdecken außerdem Details aus Arlenes Vergangenheit, die sie bisher vor ihrer Familie geheim gehalten hatte.

Eine Kellnerin mit einem hervorragenden Gedächtnis erleidet eine vorübergehende Lähmung. Als sie im Krankenhaus Besuch von ihrer älteren Schwester bekommt, löst das bei ihr gesundheitliche Komplikationen aus. Ihr exzellentes Erinnerungsvermögen erweist sich als nachteilig, denn eine Sache, die sie ihrer Schwester nicht verzeihen kann, verhindert, dass die Patientin richtig behandelt wird.

House stellt sich für den Berufsbildungstag einer Schule zur Verfügung und übertritt dabei gleich wieder die Regeln, als er derbe Krankenhaus-Geschichten zum Besten gibt. Außerdem unterhält er sich vor dem Büro des Schulleiters mit zwei Schülern über seine Beziehungsprobleme. Es gelingt ihnen, House klarzumachen, wie selbstsüchtig er wirkt und somit seine wahren Gefühle vor Cuddy versteckt hält.

Bei seiner Arbeit wird ein Mann ätzenden Chemikalien ausgesetzt, was zu einem extremen Ausschlag führt. Im Princeton-Plainsboro erfahren die Ärzte, dass der Mann seiner Frau seit Langem verheimlicht, dass er seinen gut bezahlten Job in der Immobilienbranche verloren hat. Cuddy benötigt House als Begleitung für eine Wohltätigkeitsveranstaltung, bei der ihr eine Auszeichnung verliehen werden soll.

Cuddy erhält eine ernüchternde Nachricht, die sie dazu zwingt, ihre Prioritäten neu zu setzen. Während sich House Sorgen um Cuddys Wohlergehen macht, behandelt das Team einen Jugendlichen, dessen sich ständig verschlechternder Zustand sowie diverse Narben am Körper auf mehr hindeuten, als nur eine körperliche Krankheit. Außerdem muss sich Taub mit seiner Familiengeschichte befassen.

Ein junger Bullenreiter wurde von einem Stier angefallen und soll im Princeton-Plainsboro behandelt werden. Nach zahlreichen ergebnislosen Tests wendet sich das Team an House, der aber gerade mit anderen Dingen beschäftigt ist. Der Zustand des Patienten verschlechtert sich zusehends. Unterdessen hat sich Martha Masters in den jungen Bullenreiter verliebt, was zumindest Taub etwas irritiert.

In einem Park wird ein junger Obdachloser gefunden, der früher drogenabhängig war. Seine Brust ist übersät mit Narben und Brandwunden. Der Unbekannte kommt ins Princeton-Plainsboro, wo sein Zustand immer schlechter wird. Cuddy gesteht Wilson, dass sie sich schuldig fühlt, weil sie die Beziehung zu House beendet hat.

Dreizehn war sechs Monate im Gefängnis und House kann nicht verstehen, wie sie da reingekommen ist. Deshalb holt er sie am Tag ihrer Entlassung dort ab. Entschlossen, ihr Geheimnis zu erfahren, nimmt er sie mit zu einem Schießwettbewerb. Gemeinsam treten die beiden gegen einen jungen, sehr ehrgeizigen Rivalen von House an. Gleichzeitig erfahren sie auch viel voneinander.

An ihrem letzten Tag als Studentin steht Martha Masters vor einer wichtigen Entscheidung: Soll sie den offiziellen Weg weitergehen und versuchen, Chirurgin zu werden oder soll sie die Chance nutzen, ein festes Mitglied von House' Team zu werden? Unterdessen behandeln die Ärzte eine 16-jährige Patientin, die wenige Tage bevor sie zu einer Weltumsegelung aufbrechen wollte, zusammengebrochen war.

Auf seiner Suche nach einer Verflossenen schlägt bei Lotteriegewinner Cyrus Harry das Schicksal ein zweites Mal zu: Er wird halbseitig gelähmt. Im Princeton-Plainsboro will man der Ursache auf den Grund gehen. Cuddys Mutter droht, das Krankenhaus wegen eines Kunstfehlers zu verklagen. Dadurch wäre sowohl die Lizenz von Cuddy als auch die von House in Gefahr.

House und Wilson wetten auf einen Boxkampf, sind sich aber uneins über das Ergebnis. Darauf gibt Wilson seinem Freund einen Tag Zeit, um zu bezahlen oder stichhaltig zu beweisen, dass er die Wette gewonnen hat. House versucht, den Boxer unter Druck zu setzen, damit der auspackt. Gleichzeitig vermutet das Team, das House ein neues Drogenproblem hat.

Dreizehns aus der Haft entlassene Freundin Darrien klopft an die Tür der Ärztin und verlangt dringende medizinische Hilfe. Als Dreizehn erfährt, dass Darrien wieder drogenabhängig ist, verspricht sie, ihre Freundin nicht ins Krankenhaus zu bringen. In ihrer Verzweiflung wendet sie sich stattdessen an Chase. Unterdessen erhält House eine furchtbare Neuigkeit.

Eine bekannte Aktionskünstlerin wird in die Klinik eingewiesen. Die Ärzte erfahren, dass die Symptome der Künstlerin als Teil ihrer letzten Performance von ihr selbst verursacht wurden. In der Zwischenzeit sieht sich House gezwungen, etwas zu tun, was seine Beziehung zu Cuddy und Wilson dauerhaft verändern könnte.