Acht Wochen nach dem Tod seiner Freundin Amber ist Wilson noch voller Trauer und die Beziehung zu seinem besten Freund House ist zerrüttet. Um etwas in seinem Leben zu verändern und seine Gefühle wieder in den Griff zu bekommen, kündigt Wilson seine Stelle im Princeton-Plainsboro Krankenhaus. Er muss sich darüber klar werden, ob House einen zerstörerischen Einfluss auf sein Leben hat.

Als mehrere Menschen plötzlich und ohne Vorwarnung, jeweils fünf Jahre nachdem sie Transplantationen eines bestimmten Organspenders erhielten, sterben, beeilen sich House und sein Team, die beiden einzigen überlebenden Empfänger zu retten.

House und das Team übernehmen den Fall des brotlosen Künstlers Breckin Meyer, der plötzlich groteske Porträts malt. Seine nicht diagnostizierte Krankheit verfälscht seine Wahrnehmung und droht, sein künstlerisches Schaffen, seine Beziehung und alles weitere in seinem Leben in Mitleidenschaft zu ziehen.

Als House die Nachricht erhält, dass sein Vater verstorben ist, ignoriert er dies und lehnt es ab, zur Beerdigung zu gehen. Währenddessen ist das Team im Princeton-Plainsboro mit dem Fall einer jungen, von amerikanischen Eltern adoptierten Frau konfrontiert. In China war sie auf der Suche nach ihren leiblichen Eltern zusammengebrochen.

Dreizehn hatte einen One-Night-Stand mit einer Frau. Als diese nach einer durchfeierten Nacht in ihrem Apartment einen Anfall bekommt, begleitet Dreizehn die Frau ins Princeton-Plainsboro, wo House und das Team den Fall übernehmen. House nutzt die Gelegenheit, um sich ausgiebig mit dem Privatleben von Dreizehn zu befassen.

Das Team übernimmt den Fall eines erschöpften Mannes, der wiederholt unerklärliche Gedächtnisverluste und zeitrafferartige Flashbacks erleidet. Als mögliche Ursachen kommen zunächst Hirnschlag, Gehirnerschütterung oder Giftstoffe aus Produkten in Betracht, die er als professioneller Testkonsument benutzt hat. Doch sein Zustand verschlechtert sich zusehends...

Stewart Nozick hat sich seit sieben Jahren in seiner Wohnung verbarrikadiert und weigert sich trotz seines bedrohlichen Gesundheitszustands, die Wohnung zu verlassen. Lediglich Cameron hat einen Zugang zu dem Patienten, doch dies allein reicht nicht zu einer umfassenden Diagnose.

Das Team übernimmt den Fall einer 16-jährigen Fabrikarbeiterin, deren Lungen sich bei der Arbeit plötzlich mit Flüssigkeit gefüllt haben. Das Mädchen erzählt, dass sie nach dem Tod ihrer Eltern vorzeitig für volljährig erklärt wurde und nun allein lebt und für sich selbst sorgt. Das Team beginnt mit der Behandlung auf ein mögliches Herzproblem.

Ein bewaffneter Mann hält House, Dreizehn und einige Patienten aus dem Wartezimmer der Princeton-Plainsboro Klinik in Cuddys Büro als Geiseln fest. Der Mann sagt, dass es ihm schlecht gehe und er schon lange an einer bislang unbekannten Krankheit leide. Er verlangt medizinische Versorgung durch den besten Arzt des Krankenhauses und droht damit, die Geiseln zu töten.

House und das Team übernehmen den Fall einer bekannten Fitnesstrainerin, die beim Dreh eines Infomercials zusammenbricht. Das Team untersucht sie auf mögliche Ursachen wie sportbedingtes Asthma, Missbrauch von Anabolika oder Vitaminmangel, der von ihrer strikten Diät herrühren könnte. Währenddessen wird ihr Zustand immer schlechter.

House und das Team treffen auf eine Teenagerin, die während der Weihnachtsfeier ihrer High School kollabiert ist. Schon bald finden sie heraus, dass das Mädchen an seiner Schule über die Maßen schikaniert wurde. Ihr Zustand verschlechtert sich weiter und das Team muss noch tiefer graben, um ihrer mysteriösen Erkrankung auf den Grund zu gehen.

Auf Camerons Drängen hin, übernehmen House und das Team den Fall eines Mannes, der mit schweren chronischen Schmerzen lebt. Da er nach Jahren ohne Diagnose und ohne irgendeine Aussicht auf Linderung seines Leidens nicht mehr weiter weiß, versucht er, sich das Leben zu nehmen.

Cuddy beschließt, mehr Zeit zu Hause mit ihrem frisch adoptierten Baby zu verbringen und gibt ein paar ihrer Routineaufgaben an Cameron ab - inklusive der Aufsicht über House. Cameron ist gezwungen, die Spiele von House mitzuspielen. Als er und das Team den Fall einer Sonderschullehrerin übernehmen, die zusammengebrochen ist, kommt es zu einem Machtkampf...

Ein Priester, der ein Obdachlosenasyl leitet, wird, nachdem er einen blutenden Jesus über seine Türschwelle schweben sieht, eingeliefert und auf die Intensivstation gebracht. House nimmt sich des Falles an, um das Team ein bisschen zu zerstreuen. Dann stellt er Foreman und Dreizehn zur Rede über ihre Beziehung.

Das Team übernimmt die Behandlung eines Teenagers, der nach einem Basketballspiel vor Schmerzen im Beckenbereich zusammengebrochen ist. Tests bringen ans Licht, dass der Junge über weibliche und männliche Gene verfügt. Die Eltern versichern House und dem Team, dass der Junge nichts darüber weiß.

House und das Team übernehmen den Fall des Verlagsredakteurs Nick, der auf einer Dinner Party seine Kollegen hemmungslos beleidigt. Das Team stellt eine Blockade des Stirnlappens fest, die zum Verlust der natürlichen Hemmschwelle führte. Dies lässt ihn seine innersten Gedanken aussprechen und führt zu äußerst beleidigenden Wutausbrüchen.

House und das Team übernehmen den Fall von Morgan. Sie arbeitet in einem Pflegeheim mit einer Katze, die nur in der Nähe von im Sterben liegenden Menschen schläft - und so mit erschreckender Genauigkeit deren Tod vorhersagt. Jetzt glaubt sie, die Katze habe ihren eigenen Tod vorhergesagt. Um sich von House untersuchen zu lassen, bevor es zu spät ist, täuscht sie einen Anfall vor.

Nach einem Fahrradunfall in New York wacht Lee auf und kann sich weder bewegen noch äußern. House liegt, durch einen Motorradunfall verletzt, im Krankenbett neben ihm. Er wird auf Lee aufmerksam, als dessen Arzt ihn als hirntot abschreibt und seine Organe zur Transplantation freigeben will. House hingegen ist überzeugt, dass Lee ganz und gar nicht hirntot ist...

Charlotte, eine ältere Frau, die die letzten sechs Monate ihren Mann Eddie gepflegt hat, ist mit Atemnot an Eddies Sterbebett zusammengebrochen und wurde zur sofortigen Behandlung ins Princeton-Plainsboro gebracht. Im Krankenhaus entpuppen sich die Eheleute als doppeltes Mysterium. Eddies Zustand verbessert sich sporadisch, während Charlottes Verfassung zusehends schlechter wird.

Cameron verschiebt ihren Urlaub mit Chase, um den Fall einer radikalen Umweltaktivistin untersuchen zu können. Diese war während einer Protestkundgebung mit rätselhaften Symptomen zusammengebrochen. Obwohl House sich fragt, ob Camerons Motive rein medizinischer Natur sind, stimmt er zu. Gleichzeitig hat House Zweifel an Wilsons neuer Diät.

Seth ist ein 14-jähriger Junge, der gerne ringt. Obwohl er gehörlos ist, glaubt er, während eines Wettkampfs Explosionen zu hören. Während das Ärzteteam um House nach Anzeichen für einen epileptischen Anfall sucht, verliert ein Auge des Jungen seine Sehkraft. House' Theorie eines "Explosions-Syndroms" stößt auf taube Ohren. Der Zustand des Patienten verschlechtert sich jedoch weiter...

House und das Team müssen eine Tänzerin behandeln, deren Lungen während einer Vorstellung kollabiert sind. Leider führen die Maßnahmen der Ärzte zu weiteren Komplikationen, sodass die Tänzerin dem Tod entgegensieht. Unterdessen macht House seine Schlaflosigkeit so sehr zu schaffen, dass er sogar darüber nachdenkt, seine Abhängigkeit zu bekämpfen. Doch dazu braucht er die Hilfe von Wilson.

Auf House und das Team wartet ein ganz besonderer Fall: Scotts Hirnhälften arbeiten unabhängig voneinander und versuchen, in seinem Kopf die Oberhand zu gewinnen. Das macht ihn zu einem Menschen mit zwei komplett verschiedenen Persönlichkeiten, der viele seiner Handlungen nicht kontrollieren kann. Für die Ärzte wiederum ist es sehr schwer herauszufinden, was diesen Zustand hervorgerufen hat.