Un cap est franchi, c’est le 100e épisode ! House et son équipe prennent en charge une femme qui s’est effondrée en plein cours de cuisine. Ils apprennent qu’il s’agit d’une chercheuse renommée dans la lutte contre le cancer qui a préféré abandonner sa carrière pour poursuivre son propre bonheur. L’équipe tente alors de comprendre comment cette femme a pu décider d’arrêter de sauver des vies pour suivre son propre chemin. Chacun remet alors en question sa vie et son propre bonheur, si bonheur il y a. Alors que le cas de cette patiente continue à empirer, Numéro 13 commence à souffrir gravement des effets secondaires des essais cliniques sur la maladie de Huntington. Cuddy tente de rendre la vie dure à House pour le punir de la mener en bourrique.

L’équipe du docteur House tombe sur le cas d’un adolescent qui s’est effondré en jouant au basket suite à des douleurs pelviennes. Des tests révèlent alors un mosaïcisme génétique, autrement dit la présence d’ADN masculin et féminin dans son sang. Les parents informent House et son équipe que l’enfant n’est pas au courant. Ils ont délibérément choisi son sexe lors de la naissance et l’ont élevé en conséquence, sans jamais lui parler de son cas. Lorsque son état s’aggrave et que sa vie est menacée, les parents se demandent s’ils ont pris la bonne décision. Parallèlement, Cuddy et Wilson constatent que subitement House se comporte très gentiment avec les patients et se demandent s’il n’y a pas anguille sous roche. Quand ils découvrent la réponse, ils doivent se rendre à l’évidence que House a peut être changé à tout jamais.