L'équipe est enlevée par un mystérieux commando dirigé par un homme revêtu d'une peau humaine. Mis en présence d'un étrange monolithe, ils sont tous téléportés sur une station spatiale à l'exception de Fitz.

Sur la station, les agents du SHIELD cherchent des réponses à leur présence en ces lieux. Coulson part pour la cabine de Virgil tandis que les autres cherchent à voler une tablette Kree grâce aux talents de voleuse de Yoyo.

Coulson et l'équipe veulent découvrir pourquoi Virgil les a fait venir du passé et cherchent donc à décrypter ses documents secrets mais Grill, le trafiquant, se méfie d'eux et envoie un de ses hommes les espionner.

En 2017, Fitz est laissé seul alors que les Kree ont envoyé ses amis dans le futur. Arrêté par l'armée, il accepte de collaborer avant de retrouver le responsable : Enoch, un Chronicom qui suit les visions d'une jeune Inhumaine.

Kasius organise son grand tournoi pour vendre ses meilleurs Inhumains, l'occasion qu'il attendait pour quitter la station humaine. Parmi les invités se trouve Fitz, auréolé d'une réputation de tueur impitoyable construite par Enoch et décidé à sauver ses amis.

Fitz, Simmons et Daisy sont en fuite. Kasius veut se charger de les récupérer mais Faulnak, son frère venu pour la vente tient à envoyer son meilleur homme. Coulson, Elena et Mack cherchent à cacher Flint, le jeune Inhumain, tout en cherchant un moyen de retourner sur ce qu'il reste de la Terre.

Les anciens du SHIELD rejoignent les survivants à la surface de ce qu'il reste de la Terre, où ils retrouvent Robin, maintenant âgée de près de 90 ans, mais toujours sujette à sa vision troublée du temps. May est la plus à même de communiquer avec la voyante et comprendre enfin pourquoi ils ont été envoyés dans le futur. Dans la station, Kasius décide de laisser les cafards massacrer les humains, et seuls Flint, Elena et Mack peuvent les arrêter.

Mack et Elena organisent la résistance humaine avec Flint, or le jeune Inhumain se montre un peu trop enthousiaste et tête brûlée pour Mack. Sur Terre, May est encore troublée par les révélations de Robin, mais une tempête arrive et Fitz et Simmons pensent que le Quinjet est prêt pour décoller.

Les agents du SHIELD ont leur plan pour retourner à leur époque : utiliser le pouvoir de Flint pour recréer un monolithe après avoir évacué les derniers humains de la station. Mais Kasius les attend, alerté par sa mystérieuse voyante, et quand il découvre que Sinara a été tuée, il compte utiliser les moyens les plus désespérés pour tuer ses ennemis.

L'équipe du SHIELD est revenue en 2018 au Phare, accueillie par Noah, un autre Chromicom. À peine revenus sur une Terre plus accueillante, ils découvrent que les événements menant au futur de Kasius se produisent : le signal appelant les Kree a été activé, et la générale Hale attend le retour des agents devenus ennemis publics.

L'explosion de la balise près des trois monolithes a créé une brèche dans l'espace-temps, vers une dimension générant des manifestations des peurs des agents présents. Pour aller la refermer, Coulson est prêt à se sacrifier, ayant pris conscience que les événements menant à la destruction du monde ont commencé et qu'il est déjà mourant.

L'équipe du SHIELD a besoin de plus de gravitonium pour fermer la brèche, mais le matériau a été perdu depuis la fin de Cybertek et HYDRA. Werner von Strucker a été récupéré par la générale Hale, qui veut utiliser sa mémoire éidetique pour déterrer les secrets d'HYDRA.

Grâce à l'agent Piper, Coulson parvient à capturer la générale Hale et la confronter sur ses véritables intentions, mais la militaire a des alliés puissants et connus du SHIELD. Fitz ne parvient pas à résoudre le problème du gravitonium pour fermer la faille. La solution lui apparait soudain, des mots de son double de la Charpente, le Dr Fitz de HYDRA.

Coulson a été emmené dans la base secrète de Hale où elle tente de lui expliquer son plan : depuis sa jeunesse, elle a été formée par l'HYDRA, mais le combat contre le SHIELD l'a amené à devenir la dernière représentante de l'organisation, et donc la dernière à connaitre l’existence d'un pacte avec la Confédération, une alliance extraterrestre qui protège la Terre d'une invasion imminente.

Pour retrouver Coulson, Daisy veut utiliser le pouvoir de Robin Hinton. Elle confie la base à Mack, mais Fitz, Simmons et Yo-yo, qui savent qu'ils survivront à la destruction de la Terre, vont avoir leur propre plan. Dans le repaire de l’HYDRA, Coulson planifie son évasion avec Carl Creel, alors que Ruby et Werner von Strucker progressent dans leur plan.

Coulson et Talbot se sont enfuis grâce au téléporteur de Hale, mais bien que Daisy arrive pour les sauver, Ruby est également à leurs trousses. Fitz, Simmons et Yo-yo sont partis prendre d'assaut une usine gardée par les hommes du Supérieur, où Hale garde ses secrets.

Ruby et Werner von Strucker détiennent Fitz et Simmons, forcés d'achever l’infuseur de gravitonium pour la tueuse de l’HYDRA. Daisy et May se chargent de les retrouver avant qu'il ne soit trop tard. Mais dans la base du Phare, dans le dos de Coulson, Mack et Deke, Talbot remplit une mission, endoctriné par l'HYDRA.

La mort de Ruby et la disparition de la générale Hale laisse le SHIELD dans le doute sur les changements à venir pour le futur et avec toutes les tensions dans l’équipe irrésolues. Ils se préparent à déplacer le gravitonium quand Qovas, l'allié Remorath de la générale Hale, lance son attaque contre le Phare. Daisy est partie à temps, à la recherche des projets de Cybertek qui pourraient sauver Coulson.

Devenu surpuissant par le gravitonium, Talbot se rend sur le vaisseau Remorath et se sent prêt à défier la Confédération avec Coulson. Sur Terre, Daisy revient avec de quoi relancer le projet Centipede et constate les divisions profondes entre les membres du SHIELD.

Talbot devient incontrôlable et impossible à arrêter dans sa quête pour obtenir plus de gravitonium, tuant quiconque se met sur son chemin. Coulson, May et Daisy sont toujours prisonniers des derniers membres de la Confédération et leur seul renfort est Deke. Fitz et Simmons essaient de mettre au point une version du sérum Centipède qui pourrait sauver Coulson.

Graviton a trouvé grâce à Robin un gisement de gravitonium au cœur de Chicago. La ville subit des tremblements de terre violents. Alors que l'équipe choisit d'utiliser le sérum Centipède pour sauver Coulson, ce dernier donne discrètement le sérum à Daisy pour qu'elle aille affronter Talbot.