À la lumière des Accords de Sokovie, et avec l’HYDRA oblitérée, le S.H.I.E.L.D. est de nouveau légitime et n’a plus besoin d’opérer dans l’ombre. Depuis que Coulson est mort aux yeux du monde, l’organisation a besoin d’un nouveau Directeur pour lui servir de visage. Coulson se retrouve dans le rôle d’agent et fait équipe avec Mack, et ensemble, ils sont chargés de traquer et de confirmer la présence de personnes améliorées, alias les Inhumains. L'agent May est chargée d'entraîner des équipes d'intervention, tandis Fitz et Simmons ont franchi une étape supplémentaire dans leur relation.

Daisy a l'intention de combattre Ghost Rider, mais à un terrible prix. Tandis que l'audacieux programme du nouveau directeur du S.H.I.E.L.D. choque tout le monde.

Tandis que Coulson, Mack et Fitz tentent de traquer et de neutraliser un groupe qui cherche à mettre fin à l’enregistrement des Inhumains dans le monde entier, Simmons et le Dr Radcliffe n’ont que quelques heures pour sauver May avant qu’elle ne succombe pour toujours à sa mystérieuse maladie.

En rendant visite à Eli Morrow en prison, Coulson et Mack croisent la route de Robbie Reyes. Réticent, Coulson décide de trouver un accord avec le Rider et de collaborer pour retrouver Lucy Bauer et les autres scientifiques transformés en fantômes. Au même moment, Daisy piège Simmons pour qu'elle la soigne et lui demander de l’aider à trouver qui a piraté les serveurs du SHIELD contenant la localisation des Inhumains pour les Watchdogs.

Les scientifiques spectraux s'attaquent à la prison où est détenu Eli Morrow. Coulson monte une équipe d'intervention d'urgence pour le récupérer avec Daisy, toujours rebelle à l'idée de retourner au SHIELD, et Robbie, dont le pouvoir incontrôlable risque de compromettre la mission. Simmons est retenue par le directeur Mace, alors qu'elle doit passer au détecteur de mensonges.

Le directeur Mace veut reprendre le contrôle des opérations menées par Coulson alors qu'il a Daisy et les frères Reyes à bord de son Quinjet. Cachés, Robbie finit par révéler toute la vérité sur le Ghost Rider et comment il a obtenu ses pouvoirs. Le moment est mal choisi car Lucy Bauer et Eli Morrow sont parvenus à rassembler les moyens qui leur permettront cette fois de mener à bout leur expérience sur le Darkhold.

Coulson, Fitz et Robbie ont disparu dans le souffle de l’explosion du générateur conçu par Eli Morrow, capable désormais de créer de la matière ex nihilo. Ils sont en réalité déphasés, pris dans une dimension parallèle, où ils vont tenter de guider le SHIELD vers une solution, mais l'esprit du Rider a un autre plan. Simmons découvre la teneur de sa mission secrète : étudier le cocon terrigène que gardait en secret le sénateur Nadeer.

Le directeur Mace veut renouer une relation de confiance avec Daisy, de retour au SHIELD, et accepte donc avec Simmons de retrouver l'Inhumain détenu par la sénatrice Nadeer, son frère Vijay. En leur absence, la base est attaquée par AIDA, l'androïde du Dr Radcliffe qui veut encore améliorer ses capacités avec le Darkhold et profite de son atout, le LMD qui remplace l'agent May.

Mace organise une conférence de presse pour vanter les exploits de Johnson. Mais il est pris pour cible par un sniper. Il parvient à en réchapper et est pris en charge dans un avion du SHIELD. Mais ce dernier explose en vol et s'écrase en forêt.

Johnson et Mace sont reçus au Sénat pour discuter de la signature des accords de Sokovie. Coulson et Rodriguez s'introduisent dans le bureau de Nadeer pour y installer des appareils de surveillance. Mais ils se font prendre en flagrant délit.

L'agent Billy Koening est enlevé par des hommes du Supérieur. Ils veulent lui faire avouer l'endroit où se trouve le Darkhold. Coulson interroge l'humanoïde de Radcliffe qui lui fait des révélations sur le père de Fitz.

Une bombe a explosée dans le bureau de la sénatrice Nadeer, la tuant elle et plusieurs personnes. Le SHIELD, déjà mal vu pour protéger des Inhumains, se charge de l’enquête et découvre que le Supérieur a voulu vérifier si elle n'était pas inhumaine grâce à un cristal terrigène, mais que c'est Shockley, chargé de l'opération qui a acquis des pouvoirs et causé l'explosion. Coulson et Mack partent en Espagne retrouver la femme qui a inspirée Radcliffe la création d'AIDA.

Le Supérieur a mis en place un jeu de traque pour Coulson afin de le mener dans son repaire, où il l’attend, torturant Mace sous le regard fasciné d'AIDA. Coulson revient ainsi sur le lieu d'une de ses anciennes missions en Russie où il a croisé pour la première fois la route du soldat russe avec May.

Fitz et Simmons ont découvert que plusieurs membres de l’équipe ont été remplacés par des LMD lors de l’attaque de la base du Supérieur. Le doute s'empare de chacun d'entre eux, alors que les robots coordonnent leurs actes pour capturer les derniers humains en liberté dans le repère du SHIELD.

Bienvenue dans le nouvel ordre mondial ! Daisy et Jemma ont décidé d'infiltrer le monde alternatif de la Charpente pour ramener leurs amis à la réalité. Ce n'est pas si aisé et plutôt déroutant quand elles découvrent ce qu'est leur vie ici : la douleur et les regrets que May ne ressent pas ont conduit à la montée d'Hydra ; Skye n'a pas de pouvoirs et vit en couple avec Grant Ward tandis que Jemma est décédée… Quand elles décident de réintégrer le monde réel pour concocter un plan avec l'aide de Yo-Yo, elles en sont incapables, prisonnières de la Charpente. Il semble qu'Aïda, directrice d'Hydra dans cette réalité, y soit pour quelque chose…

Daisy et Simmons cherchent désespérément un moyen d'échapper à la Charpente : elles tentent de localiser Radcliffe dans les bases de données d'Hydra.

Ophélia règne en maîtresse sur le monde virtuel et manipule les personnes à sa guise. Ainsi en va-t-il pour Fitz à la personnalité totalement opposée à celle du monde réel. Coulson infiltre, avec le Patriote, un centre d'éveil et de rééducation d'Hydra pour libérer une ancienne connaissance, l'agent Triplett, détenteur d'informations capitales. Durant le sauvetage, le sacrifice de Mace convainc l'agent May de la véracité des dires de Skye. De son côté, Jemma tente de persuader Grant et Mace que cette réalité n'est qu'une prison digitale...

Daisy et Melinda font équipe et parviennent à échapper aux griffes d'Hydra grâce aux pouvoirs récupérés de Skye. Celle-ci parvient même à blesser Ophélia dans son propre monde. Mais cela n'empêche pas cette dernière de lancer la phase finale de son plan.

La course contre la montre s'enclenche pour Daisy et Jemma, mais tous ne semblent pas décidés à rentrer. Lorsque les deux coéquipières emmènent l'équipe vers le portail, elles constatent qu'Aïda a anticipé leur mouvement.

Coulson et Melinda tentent de s'échapper de la plateforme pétrolière sur laquelle ils se sont retrouvés. Jemma et Daisy, elles, doivent faire face à une attaque massive de la part d'Ivanov.

Aïda a ouvert un portail qui a permis au Ghost Rider de réintégrer cette réalité. Il investit un nouvel hôte et se met en tête de lutter contre Aïda, qui veut utiliser le livre pour détruire le monde.