Omar Sy wurde als Sohn eines Senegalesen und einer Mauretanierin in Trappes geboren. Ursprünglich wollte er Techniker für Heizung-, Lüftung- und Sanitärtechnik werden und in den Senegal gehen. Er arbeitete zwischen 1996 und 1997 bei dem französischen Radiosender Radio Nova, wo er seinen späteren Sketchpartner Fred Testot kennenlernte. Mit ihm war er seit 2005 in der Fernsehsendung Omar et Fred auf Canal+ zu sehen, was ihm in Frankreich Bekanntheit verschaffte. Der internationale Durchbruch gelang ihm mit dem Film Ziemlich beste Freunde an der Seite von François Cluzet. Der Film feierte nicht nur in Frankreich große Erfolge, wo er mit mehr als 19 Millionen Zuschauern die erfolgreichste inländische Produktion des Jahres war. 2012 wurde er als erster dunkelhäutiger Schauspieler mit dem César als bester Hauptdarsteller ausgezeichnet. 2014 war Sy als Bishop in X-Men: Zukunft ist Vergangenheit, der Fortsetzung von X-Men: Erste Entscheidung, zu sehen.

Am 5. Juli 2007 heiratete er die Mutter seiner vier Kinder. Im Jahr 2012 zog die Familie nach Los Angeles.

2017 wurde er in die Academy of Motion Picture Arts and Sciences (AMPAS) aufgenommen, die jährlich die Oscars vergibt.

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