Kyra Sedgwick est née à New York en 1965 d'une mère professeure de diction, thérapeute familiale et d'un père capital-risqueur. Elle a un jeune frère, acteur lui aussi, Robert Sedgwick, et un demi-frère, Mike Stern, guitariste de jazz. Elle est diplômée de l'Université de Californie du Sud (University of Southern California USC). En 1982, elle suit des cours de théâtre. De 2005 à 2012, elle tient le rôle du chef adjoint Brenda Leigh Johnson dans la série américaine The Closer, considérée comme son plus grand rôle à la télévision. Pour ce rôle, elle a été nommée cinq fois aux Emmy Awards et au Golden Globe, elle a gagné un Satellite Award en 2005 et en 2006, un Golden Globe en 2007, un People's Choice Award en 2009, et un Emmy Award en 2010. Kyra Sedgwick a reçu son étoile sur le Hollywood Walk of Fame, à côté de celle de son mari, en juin 2009. Elle a également été nommée une fois comme meilleure actrice dans un second rôle pour Amour et Mensonges (Something to Talk About), dans le personnage d'Emma Rae King, ainsi que pour le prix de la meilleure actrice principale dans la mini-série Miss Rose White.

Kyra Sedgwick est la cousine germaine d'Edie Sedgwick, une des actrices et muses d'Andy Warhol au milieu des années 1960.