Sanda heiratete bereits im Alter von 15 Jahren, die Scheidung folgte schon zwei Jahre später und sie arbeitete als Fotomodell. Ihr Filmdebüt hatte sie in einer Hauptrolle in Robert Bressons Dostojewski-Verfilmung Die Sanfte (1969). Sie spielte eine Frau, die bei dem Versuch, sich aus Konventionen des Katholizismus zu befreien, scheitert. Internationale Bekanntheit erlangte Sanda durch die Hauptrolle der bisexuellen Dame Anna Quadri in Bernardo Bertoluccis Der große Irrtum (1970). Noch im selben Jahr wurde die Schauspielerin von Vittorio de Sica für Der Garten der Finzi Contini besetzt. Sie spielte die Rolle der Ada in Bernardo Bertoluccis Epos 1900 (1976) sowie Irene in Mauro Bologninis Das Erbe der Ferramonti (1976) – für die sie den Darstellerpreis auf den Filmfestspielen von Cannes 1976 gewann – sowie Neun im Fadenkreuz (1971), Jenseits von Gut und Böse (1976) und Jacques Demys Ein Zimmer in der Stadt (1982).

Dominique Sanda tritt überwiegend in italienisch-französischen Film- und Fernsehproduktionen auf. Im Fernsehen spielte sie u. a. die Inessa Armand in Damiano Damianis Der Zug (1988). Zu ihren letzten großen Filmerfolgen zählt der Thriller Die purpurnen Flüsse (2000).