Zwischen den Ereignissen von SAW I und II begibt sich John Kramer nach Mexiko, um sich einer experimentellen medizinischen Behandlung zu unterziehen. Die Hoffnung auf eine Wunderheilung treibt ihn an. Doch stattdessen entdeckt er, dass die gesamte Operation ein teuflischer Betrug ist. Mit einem neuen Ziel vor Augen kehrt der berüchtigte Serienmörder zu seiner Arbeit zurück: Er dreht den Spieß um und zieht die Betrüger auf seine ganz eigene, hinterhältige und raffinierte Art zur Rechenschaft.

Der Killer mit dem Ghostface kehrt zurück nach Woodsboro! Diesmal hat es der psychopathische Mörder auf eine Gruppe junger Menschen abgesehen, die in einer Verbindung zu den Opfern und Überlebenden der vorherigen Woodsboro-Attentate stehen. Ein Teenager nach dem anderen wird niedergemetzelt und die Geheimnisse der Kleinstadt rücken immer mehr ins Zentrum der Öffentlichkeit. Für die Überlebenden Sidney Prescott, Journalistin Gale Weathers und Ex-Sheriff Dewey ist die Rückkehr des Killers ein Auseinandersetzen mit der Vergangenheit. Ihnen bleibt keine andere Wahl, als wieder miteinander in Kontakt zu treten und weitere Morde zu verhindern. Ob die Regeln zum Überleben, die ihnen zuvor das Leben gerettet haben, noch weiterhin gültig sind, müssen Sidney und ihre Freunde bald am eigenen Leib erfahren.