Más de una década después de los acontecimientos de 'Avatar', los Na'vi Jake Sully, Neytiri y sus hijos viven en paz en los bosques de Pandora hasta que regresan los hombres del cielo. Entonces comienzan los problemas que persiguen sin descanso a la familia Sully, que decide hacer un gran sacrificio para mantener a su pueblo a salvo y seguir ellos con vida.

Megamind es el supervillano más brillante que el mundo haya conocido. Y el que menos éxito tiene. Durante años, ha estado intentando conquistar Metro City por todos los medios posibles. Cada intento constituye un fracaso, por culpa de Metro Man, un héroe invencible hasta que Megamind consigue matarlo. De repente, la vida de Megamind carece de sentido. ¿Qué puede hacer un supervillano sin un superhéroe con el que enfrentarse?. Crear a Titán, un nuevo héroe más fuerte que Metro Man. Pero Titán empieza a pensar que es mucho más divertido ser malo que ser bueno. Además, Titán no se propone conquistar el mundo, sino destruirlo. ¿Podrá derrotar Megamind a su diabólica criatura?