Dificultades, arrepentimiento, vergüenza… Los sentimientos negativos de los humanos se convierten en Maldiciones que nos acechan en nuestra vida diaria. Las Maldiciones campan a sus anchas por todo el mundo, y pueden llevar a las personas a sufrir terribles desgracias e incluso dirigirlas a su muerte. Y lo que es peor: solo una Maldición puede exorcizar otra Maldición.

La historia se sitúa en Ciudad Academia, una ciudad tecnológicamente avanzada localizada al oeste de Tokio que se especializa en el desarrollo de poderes psíquicos, pero también se sitúa en un mundo donde la magia es real. Touma Kamijou es un estudiante de instituto que posee en su mano derecha un misterioso poder llamado Imagine Breaker, el cual puede negar cualquier fenómeno sobrenatural ya sea psíquico o mágico, lo que también anula su propia buena suerte. Un día encuentra a una chica llamada Index colgada de su balcón. Ella es una monja que posee en su mente el Index Librorum Prohibitorum, el cual es una colección de 103.000 libros mágicos. Cuando los caminos de la ciencia y la magia se cruzan, esta historia comienza.

Desde hace mucho tiempo, en el antiguo Japón, el clan Sumeragi ha sido siempre el líder de los Onmyoujis, quienes guardan las almas y los espíritus. Esta historia nos muestra el fondo social y los sentimientos del joven líder de los Sumeragi, Subaru Sumeragi, su hermana gemela Hokuto Sumeragi, y su amigo Seishirou Sakurazuka, un generoso veterinario así como un mago del ying-yang, quien parece estar escondiendo el lado más oscuro de su carácter.  Los tres serán requeridos por distintas personas para que se hagan cargo de extraños sucesos que están teniendo lugar en la ciudad.