Tres meses después de abandonar la Fundación Phoenix y mudarse a Nigeria, Mac deja a un lado sus diferencias con su padre y regresa cuando descubre que Jack es el objetivo de un dictador asesino al que traicionó.

Cuando Jack recibe una señal de socorro de uno de sus antiguos amigos de Delta que es acusado falsamente de terrorismo en un país extranjero, MacGyver y Jack reclutan rápidamente al resto del antiguo equipo de Delta de Jack y realizan una operación de rescate no autorizada.

MacGyver, Riley, Bozer y Leanna se infiltran en un campus universitario para desmantelar un operativo que está reclutando estudiantes para llevar a cabo ataques mortales en todo el mundo. Además, Jack se une al cazador de recompensas Billy Colton en la búsqueda de un agente de fianzas, pero se preocupa cuando descubre que Billy le ofreció un trabajo a Riley.

MacGyver y Riley, con la ayuda de Vasil, un padre angustiado, deben encontrar la forma de conducir un camión cisterna lleno de oxígeno líquido a través de una región ocupada por los rebeldes y entregarlo en un hospital infantil antes de que se agote. Además, Riley ayuda a MacGyver a decidir si dejar o no que su padre vuelva a su vida.

La misión que tenía como objetivo atrapar al jefe de un cartel sale mal y el padre de MacGyver queda atrapado en México, por lo que MacGyver y Jack vuelan hasta México para rescatar a su jefe en una carrera a través del corazón del país durante el Día de Muertos. Además, Bozer y Riley utilizan Halloween como distracción para recoger información sobre el hombre acusado de traición.

Matty envía a MacGyver y al equipo a Ghana para recuperar un disco duro de un vertedero de aparatos electrónicos que está a cargo de un hombre poderoso y violento. Pero cuando Matty se niega a revelar lo que hay en el disco, aparte de un misterioso archivo llamado "Dragonfly", el equipo especula sobre lo que podría ser tan importante para ella.

MacGyver y el equipo se embarcan en una peligrosa operación de busca y captura cuando un oficial de la inteligencia militar Irlandesa les asegura que conoce el paradero de "El fantasma", un fabricante de bombas a quien Mac ha estado rastreando durante años.

Cuando un frasco que contiene un virus mortal es robado del Centro para el Control de Enfermedades en Atlanta, MacGvyer y el equipo corren para recuperarlo antes de que el ladrón desate una pandemia mundial.

Matty revela al equipo un secreto impactante: está casada y su marido lleva ocho años infiltrado en una organización criminal llamada "D-Company". Cuando su estatus como agente de la CIA es destapado, Matty necesita que MacGyver encuentre y saque a su marido antes de que sea demasiado tarde.

Mac y Jack deciden pasar un fin de semana de relax en Las Vegas, pero sus mini vacaciones son interrumpidas cuando alguien de su pasado los secuestra y los encierra en una habitación. Además, Matty le encarga a Riley, Bozer y Leanna el robo de un diamante de una princesa en Milán, codificado con información terrorista.

El equipo Phoenix se une a una mujer que es una madre dedicada a sus hijos durante el día, pero una maestra ladrona de noche para atrapar a uno de sus contactos, un criminal del inframundo, que la contrató para robar una bomba.

Cuando MacGyver lleva a Riley y Bozer a la naturaleza para un fin de semana de entrenamiento de supervivencia, las cosas cambian cuando se encuentran con un violento grupo de delincuentes que buscan en el bosque una caja de dinero perdida. Además, Jack y Matty acompañan al exmarido de Matty y a su familia en un viaje para introducirles en un programa de protección de testigo.

Un criminal internacional se ofrece a entregarse y presentar pruebas contra su organización si Matty se asegura de que pueda asistir al matrimonio de su hija. Matty está dispuesto, pero descubre que hay otras personas que quieren que el mafioso muera. Mientras, Jack le cuenta a Mac que la misión será la última para Phoenix.

Después de una sorprendente presentación de la nueva recluta de Phoenix, Desi, MacGyver y su equipo son asignados para escoltar y proteger a un perro policiía por el que los traficantes de armas ofrecen una recompensa.

El equipo Phoenix debe recuperar el cuerpo de un piloto cuyo avión se estrelló mientras probaba un sistema de mapeo láser experimental que MacGyver diseñó. Además, Riley intenta identificar al hacker informático que engañó a un equipo SWAT para arrestarla a ella y a Elwood.

MacGyver y el equipo son requeridos para resolver un misterio de puertas cerradas cuando un hombre que trabaja dentro de un remoto y ultra seguro banco mundial de semillas desaparece.

Phoenix descubre que el mentor de Murdoc, Nicholas Helman, está acabando con el equipo responsable de hacer que un miembro del sindicato testifique en contra de sus jefes. Consultan con Murdoc cómo detener a Nicholas, sólo para descubrir que Murdoc y Nicholas tienen sus propios planes.

MacGyver y Desi ayudan a un grupo de refugiados sirios perseguidos por traficantes de personas. Además, en Los Ángeles, Bozer está atrapado en el coche de vigilancia, que está conectado a un explosivo.

Los chicos se hacen pasar por mochileros para rescatar a dos desaparecidos. MacGyver se enfrenta a una de sus aventuras más extenuantes y peligrosas cuando conoce a Sara Ashford, quien le cuenta que su hermano fue enviado a la cárcel por un crimen que no cometió. MacGyver acepta ayudarla a ella y a su hermano, Brian, infiltrándose en la prisión. Una vez dentro, debe luchar para sobrevivir mientras emprende una fuga difícil para los dos.

Matty debe decidir si cometerá traición para ayudar a su exmarido.

MacGyver eligirá entre salvar la vida de un amigo o las de cientos de inocentes.