Alors que Sarah s’apprête à se rendre avec Joey à sa cérémonie de remise de diplôme, une question plus importante la taraude : est-elle vraiment faite pour la pathologie ? Toute l’équipe des urgences est affectée en voyant arriver le docteur Downey sur un brancard. Très vite, Connor apprend qu’une tumeur s’est développée dans son cerveau et qu’on ne peut pas l’opérer.

Les docteurs Manning et Rhodes sont chacun de leur côté chargés de soigner deux bébés malades. Il apparaît rapidement que les deux cas ont des origines communes. Pendant ce temps, les docteurs Halstead et Charles s'occupent d'un sans-abri, qui est doté d'un caractère particulièrement optimiste. La joie de vivre du vagabond va faire réfléchir plusieurs membres du corps médial sur le sens de la vie. D'autre part, le docteur Reese tente encore et toujours de s'adapter à son nouveau titre...

Le docteur Manning et Jeff Clarke, un étudiant en quatrième année de médecine, prennent en charge un Indonésien. Atteint d'une maladie mystérieuse il est arrivé à l'hôpital dans un état critique. Toute communication est quasiment impossible avec le patient, puisqu'il ne parle pas anglais. Pendant ce temps, de sombres secrets refont surface lorsque Maggie insiste auprès du docteur Halstead pour qu'il l'accompagne à une réunion familiale. De son côté, le docteur Rhodes entreprend une chirurgie cardiaque compliquée sans consulter le docteur Latham...

Le docteur Choi se retrouve face à un dilemme. Il reçoit un patient âgé nécessitant une intervention chirurgicale urgente. Son fils s'oppose formellement à cette opération, prétextant que son père avait formulé des instructions précises à ce sujet. Pendant ce temps, les docteurs Manning et Halstead tentent de maîtriser une épidémie qui se propage rapidement à de nombreux patients. La fille du docteur Charles rejoint le département d'épidémiologie afin de leur prêter main forte...

Un accident de la route survient au cours du marathon de Chicago, mettant à rude épreuve les nerfs du docteur Halstead, d'April et du résident Noah. Ils se voient contraints d'exécuter directement sur place des procédures compliquées. Pendant ce temps, une mère paniquée arrive accompagnée de sa fillette âgée de 8 ans. Elle souffre d'une perte soudaine d'audition. De son côté, Goodwin prend des mesures radicales. Il est déterminé à mettre de l'ordre dans sa vie privée...

Sharon, ainsi que les docteurs Choi et Manning, n'arrivent pas à se mettre d'accord au sujet du traitement approprié à donner à un patient, arrivé à l'hôpital dans un état critique. D'importantes tensions ne tardent pas à toucher l'équipe, d'autant plus que l'homme qui a été hospitalisé s'avère être l'amour d'enfance de Sharon. De son côté, le docteur Reese continue à aider Danny. Pendant ce temps, le docteur Charles tente d'empêcher un acte chirurgical que le docteur Rhodes estime nécessaire...

Les docteurs Halstead et Manning cherchent un donneur pour un patient qui a besoin d'une greffe de rein en urgence. Le frère du malade pourrait être compatible, mais il est porteur du VIH. April découvre qu'elle est enceinte, mais craint que son traitement ne porte préjudice à la santé du bébé. Pendant ce temps, les docteurs Rhodes et Robyn Charles commencent à flirter un peu trop au goût du père de Robyn...

Le docteur Manning prend en charge un jeune patient atteint d'un cancer, qui n'a pas suivi correctement son traitement de chimiothérapie. Paradoxalement, le fait de ne pas avoir reçu de médication semble avoir relancé son système immunitaire, qui s'est renforcé et a combattu seul la maladie. Pendant ce temps, les docteurs Choi, Charles et Reese s'occupent d'une femme qui souffre de troubles de la personnalité tout à fait inhabituels. Dans un autre établissement hospitalier, les docteurs Rhodes et Latham expérimentent un acte médical extrêmement rare...

Les docteurs Choi et Halstead sont démunis face à un patient qui présente des symptômes similaires à ceux d'une attaque. Les médecins s'interroge sur la nature du traitement à administrer. De son côté, le docteur Manning tente de sauver un garçon qui a fait une chute dans une rivière glacée. Pendant ce temps, le docteur Rhodes examine l'homme qui a sauvé le patient du docteur Manning et souligne l'importance d'apprendre de ses erreurs au docteur Reese...

Will Halstead est amené à prendre des décisions rapides et risquées pour sauver sa patiente, qui n'est autre que le docteur Bella Rowan, son ancien professeur et mentor. Pendant ce temps, le docteur Rhodes tente une approche expérimentale dans l'espoir d'éviter à son jeune patient une amputation du bras. Quant aux docteurs Charles et Reese, elles sont dans l'incapacité d'aider un homme, qui refuse d'admettre ses tendances suicidaires...

Le chaos règne au sein de l'hôpital. Un pirate informatique a pris la main sur la totalité des systèmes et exige une rançon pour rétablir les connexions. Les médecins s'occupent du mieux qu'ils peuvent des patients, sans aucune aide technologique. Le docteur Goodwin concentre tous ses efforts pour maintenir l'ordre dans l'établissement hospitalier. C'est alors qu'elle voit arriver son ex-petit ami, en compagnie d'une jeune femme blessée. Pendant ce temps, le docteur Choi met à profit son ancienne expérience dans la Marine, pour tenter de localiser une balle qui s'est logée dans le corps d'un patient...

Le docteur Halstead demande l'aide du docteur Rhodes pour faire admettre son père à l'hôpital contre son gré. Celui-ci souffre en effet d'insuffisance cardiaque. Pendant ce temps, le docteur Choi traite un adolescent, désespéré de ne pas réussir à contrôler de fortes pulsions sexuelles. Le docteur Manning est confrontée à ses propres craintes lorsqu'elle reçoit un enfant blessé en raison de la négligence de sa mère, trop accaparée par son travail...

Le docteur Rhodes se rapproche d'une mère déterminée à aider sa fille à combattre le cancer. Pendant ce temps, le docteur Charles demande à Sarah de conduire sa fille Robin à son évaluation psychologique. Robin a en effet adopté un comportement anormal ces derniers temps, qui peut nuire à la fois à ses collègues et aux patients. Mais Charles peine à conserver son objectivité de praticien dans ce cas qui le touche personnellement de très près...

La décision d'interner Robin pour des soins psychiatriques oppose vivement le docteur Rhodes au docteur Charles. Ce dernier requiert l'aide du docteur Reese pour la faire sortir. Pendant ce temps, le docteur Manning sollicite le détective Jay Halstead sur le cas sensible d'une jeune fille ayant subi une agression. Choi et April sont en désaccord au sujet du traitement à administrer à leur patient...

Robin est de nouveau admise au service psychiatrique, mais le docteur Reese tente une nouvelle approche thérapeutique. La cause de son comportement imprévisible est découverte : il s'agit d'une tumeur provoquant des hallucinations. Pendant ce temps, les docteurs Halstead et Manning prennent en charge le cas d'un réfugié syrien. L'arrivée du nouveau médecin résident provoque des tensions au sein de l'équipe...

Le docteur Halstead garde des informations importantes sans en parler au docteur Manning et elle commence à questionner son comportement. Le docteur Choi en arrive à des conclusions difficiles impliquant April à propos du traitement d'un patient. Un incident en salle d'opération impliquant le docteur Bekker et le docteur Rhodes pourrait avoir de sérieuses répercutions.