Jaren na de moorddadige gebeurtenissen in Kappa House koopt Dean Munsch een verlaten ziekenhuis onder het mom van het opknappen van het gezondheidszorgsysteem in Amerika. Na het rekruteren van chirurgen, Dr. Brock Holt en Dr. Cassidy Cascade, evenals geneeskundestudent Zayday Williams, schokt de decaan iedereen wanneer ze de hulp inroept van de in ongenade gevallen Chanels om zich bij het academisch ziekenhuis te voegen. Ondertussen beginnen geheimen uit het verleden van het ziekenhuis zich te openbaren en komt er een nieuwe moordenaar naar boven.

Vastbesloten om erachter te komen wie de moordenaar is, ondervragen Dean Munsch, Denise en de Chanels Hester, evenals de enige overlevende (gastspeler Alec Mapa) van het bloedbad in Halloween. Chad beschuldigt Brock ervan de moordenaar te zijn en doet Chanel een schokkend voorstel. Ondertussen zorgt een nieuwe patiënt met een schandalige aandoening (gastspeler Cheri Oteri) ervoor dat Chanel #3 en Cassidy dichter bij elkaar komen, en een ander slachtoffer verpest een feest.

Nadat de laatste aanval door The Green Meanie iedereen geschokt en bedroefd achterlaat, bedenken Dean Munsch en Denise, samen met Hester, een plan om de moordenaar te vangen door een Halloween feestje in het ziekenhuis te geven. Ondertussen viert Chanel een ander soort Chanel-O-Ween en probeert ze van achter het graf contact te maken met het nieuwste slachtoffer van de moordenaar. Zodra het feest begint, wordt het ziekenhuis verrast door een uitbraak, waardoor Brock en Cassidy in actie komen, en er valt nog een slachtoffer.

De angstaanjagende gebeurtenissen tijdens Halloween dwingen Dean Munsch om de autoriteiten op de hoogte te stellen van moorden op het Instituut, wat leidt tot een verrassende toestroom van nieuwe patiënten. Ondertussen is Chanel het vuile werk beu, dus bedenkt ze een plan waarbij nieuwe patiënten moeten worden gerekruteerd om zich bij de Chanels aan te sluiten. Later bezoeken Zayday en Chanel #5 een persoon die banden heeft met het verleden van het ziekenhuis; en de problemen van een nieuwe patiënt zorgen ervoor dat het personeel een beetje gek wordt.

Na een toestroom van patenten bij de C.U.R.E. instituut organiseren Dean Munsch en Chanel een bloedactie om het ernstige tekort in het ziekenhuis op te lossen. Ondertussen zet verpleegster Hoffel een wraakplan in gang, vindt Hester een manier om zich bij het ziekenhuispersoneel aan te sluiten en doet er een schokkende onthulling plaats over The Green Meanie.

In een poging om positieve pers voor het ziekenhuis veilig te stellen, legt Dean Munsch een riskante operatie voor aan Dr. Holt, wiens hand meer een wilde en gevaarlijke persoonlijkheid begint uit te drukken dan ooit tevoren. Ondertussen dwingt Chanel #3 Cassidy een psychologische test te ondergaan om de oorzaak van zijn toestand te achterhalen, met verrassende resultaten, en verpleegster Hoffel zet een sluw plan in gang.

Een man uit het verleden van Dean Munsch meldt zich bij de C.U.R.E. Instituut met plannen om haar terug te winnen, waardoor een jaloerse Brock zijn relatie met Chanel verder in twijfel trekt. Ondertussen bedenken Zayday en Chamberlain een plan om de oorsprong van de Green Meanie moordenaar te ontdekken, met schokkende resultaten.

De Chanels zijn overweldigd als hun tv-idool, Dr. Scarlett Lovin, de C.U.R.E. Instituut. Ondertussen belegt Hester een Green Meanie-top terwijl de moordenaar(s) hun definitieve moordplan in werking stellen.

De Groene Meanie zet haar definitieve plan voor wraak in gang terwijl Hester een moedige stap zet om haar toekomst veilig te stellen, en Brock een gevaarlijke operatie uitvoert om het leven van Dean Munsch te redden.