В 2017 году смертоносная чума освобождается, убив 7 миллиардов человек во всем мире и приводит цивилизацию на грань краха. В 2043, группа ученых во главе с Катриной Джонс возвращает Джеймса Коула назад во времени с единственным приказом - убить Лиланда Фроста, чтобы предотвратить создание чумы. Коул возвращается в 2013, где он похищает доктора-бактериолога Кассандру Райли , совместно с которой он должен найти этого человека.

Коул и Райли пытаются отследить доктора Анри Туссена, единственного человека, кроме Дженнифер Гоинз, который знает секрет «Тёмной комнаты». Они обнаруживают, что он был убит неизвестным во время работы с доктором Райли на Гаити в 2014 году. Коул отправляется в 2014 год на Гаити, для того, чтобы допросить Анри. В этом времени Коул не должен вступать в контакт с «версией доктора Райли 2014-го года», чтобы не изменить временную линию: т.к. этот отрезок времени происходит после первой встречи с ним (в 2013), но ещё до второй, что может помешать ей встретить Коула в 2015 году. Он находит Анри, но «Человек со шрамом» настигает их. «Доктор Райли - 2014» осознает, что вспышка эпидемии на Гаити - это, возможно, первое появление чумы 2017 года.

В 2043, «West VII» нападет на объект, где расположена машина времени, войдя через скрытый туннель. Рэмзи и Джонс, по-видимому, убиты, но они успевают послать Коула назад во времени в 2015. Оказаться в назначенной точке не получилось, машина времени, в результате нападения, отправляет Коула назад на несколько дней. И, создав временной парадокс, он попадает в плен к Диакону и вынужден раскрыть местонахождение скрытого тоннеля, проход через который удался лишь потому что Коул вернулся в это время, а не в назначенный 2015-ый год.

Коул и д-р Райли попадают в «Тёмную комнату». «Человек со шрамом» пытает Коула, чтобы попытаться узнать, как проникнуть в хранилище внутри «Тёмной комнаты», при этом рассказывая д-ру Райли, что это Коул убил Анри в 2014. В 2043 Рэмзи обыскивает личные вещи Джонс и обнаруживает, что она и ранее посылала других путешественников в прошлое, некоторые из которых умирали в процессе.

Вернувшись в 2043, Коул попадает в альтернативное будущее, где «West VII» захватили объект с машиной времени. Он узнает, что в истории этого альтернативного 2043, д-р Райли был убита в 2015 году, в результате чего произошли радикальные изменения во временной линии: чума появилась раньше, в 2014, и была связана с событием, под названием «Операция Троя», в Чечне. Коул убеждает лидера «West VII» (теперь это Рэмзи), чтобы Джонс помогла отправить его назад во времени, чтобы он мог предотвратить смерть «д-ра Райли-2015» и изменить историю.

В 2015 году Коул и д-р Райли допрашивают археолога о древнем артефакте, связаном с «армией 12 обезьян» и, узнав, что она имеет корни в Чечне, Коул предпринимает попытку попасть туда. Уже будучи в Чечне, Коул получает вирус, но попадает в плен к Векслеру и его людям. Маркер и д-р Райли информируют ЦРУ, что «операция Троя» пошла не так, как планировалась.

В 2043 году Джонс посылает Рэмзи и Уитли в "Спирхэд", военную колонию, чтобы попросить помощи в стабилизации энергии ядра машины времени. Джонс и Уитли когда-то жили в ней, но оставили её после того, как нынешний лидер, полковник Фостер, пришел к власти путём насильственного переворота.

В 2043 году Джонс утверждает что Фостер лжет и лекарство от вируса никогда не будет найдено, и любыми способами хочет заполучить ядро, чтобы спасти "затерявшегося во времени" Коула. Находясь в 2017 году в Чечне Коул узнаёт, что доктор Райли до сих пор борется с вирусом и работает в ЦКЗв Балтиморе. При попытке прорваться через карантинный периметр его захватывает группа солдат ООН и увозит.

Коул отправляется в 2015. Коул вместе с доктором Райли находят рабочий журнал доктора Оливера Питерса, который указывает им на Токио 1987 года. В 2043 Рэмзи сжигает документы доктора Джонс, которые помогали им в поисках источника чумы и похищает сыворотку для путешествия во времени.

В 1987 в Токио, Коул пытается остановить Лиланда Гоинза, который приобретает оригинальный образец чумы. Коулу мешает Рэмзи и в процессе драки, Рэмзи заключают в тюрьму. В тюрьме с ним связывается Оливия, таинственный член Армии 12 обезьян.

В 2015 доктор Райли находит «доктора Катрину Джонс-2015» и просит её о помощи Коулу, который умирает от побочных эффектов при путешествиях во времени. Дженнифер Гоинз смещает генерального директора Маркридж-групп и ставит себя на его место. В 2043 доктор Джонс пытается восстановить машину для путешествия во времени.

В 2015 Коул и доктор Райли допрашивают Аарона про «Армию 12 обезьян». После этого они находят лабораторию где произведена сборка машины для путешествия во времени и встречаются там с Рэмзи, который хочет воспользоваться ею, чтобы вернуться к сыну в 2043-ем. В 2043 Дьякон и группа из 12-ти человек врываются в лабораторию. Джонс решается на отчаянный ход - взорвать машину, но внезапно появляется раненая Кассандра Рейли.