Quando o FBI pega o caso de estudantes universitárias desaparecidas, Jack Crawford (Laurence Fishburne) recruta Will Graham (Hugh Dancy), um talentoso expert em perfis criminais com uma visão única na psicologia dos serial killers, como consultor. Jack também busca a ajuda do brilhante psiquiatra Dr. Hannibal Lecter, sem saber que ele não é apenas um dos mais bem sucedidos assassinos seriais de todos os tempos, mas também um canibal. Depois de um imitador atacar, Will e Hannibal se unem para localizar o criminoso.

Will Graham, agora oficialmente um investigador especial do FBI, ajuda Jack Crawford e a equipe da Unidade de Análise Comportamental (BAU) na procura por um assassino que enterra suas vítimas vivas para cultivar cogumelos. Nas sessões de terapia, Hannibal começa a ganhar a confiança de Will, enquanto eles se aproximam por compartilhar a responsabilidade por Abigail (convidada especial Kacey Rohl). Hannibal ainda ajuda Will a mostrar seus verdadeiros sentimentos por ter matado Hobbs. Enquanto isso, Freddie Lounds (convidada especial Lara Jean Chorostecki) fica bisbilhotando a investigação da BAU.

Will faz uma descoberta assustadora sobre as crianças e Hannibal vai contra o conselho médico! Uma série de assassinatos de famílias acontece, e Will determina que eles foram realizados por uma criança desaparecida de cada família, que foram sequestradas e sofreram lavagem cerebral de sua “nova família” para matar sua antiga. Contra a recomendação de Alana, Hannibal encontra Abigail fora do hospital para algumas práticas psiquiátricas fora do comum, com a finalidade de alinhar sua lealdade a ele.

Will e sua equipe procuram um serial killer cujo ritual sanguinário inclui cortar a carne das costas das vítimas, transformando-a em asas de anjo. O retorno ao trabalho pesa na psique de Will, e Hannibal tenta aumentar o distanciamento entre Will e Jack. Já a esposa de Jack Crawford se afasta dele e começa a ver Lecter como seu terapeuta, tentando superar o fato de que está morrendo. Para completar, Beverly tenta se conectar com Will em um nível mais pessoal.

Um assassino que copia outros deixa Jack desnorteado. Enquanto isso, um antigo colega de faculdade acredita ter o Estripador de Chesapeake em sua custódia. Para completar, Jack lida com sua dor se aproximando de Hannibal.

A unidade investiga um assassinato envolvendo a remoção de órgãos, ao mesmo tempo em que Jack suspeita do retorno do Estripador de Chesapeake. Enquanto isso, pesadelos tomam conta de Will. Para completar, Hannibal inicia sua sedução perante Alana ao visitar sua própria terapeuta.

A unidade caça um serial killer que desenterra suas vítimas e cria um totem com seus corpos, transformando-os em um troféu macabro. Quando o corpo de Nick Boyle é encontrado, Jack e Alana questionam Abigail sobre a morte. A aparição do corpo também faz com que Will entenda alguns dos segredos de Abigail. Mais tarde, Abigail concorda em escrever um livro com Freddy Lounds e, no processo, revela seu grande segredo a Lecter.

A equipe investiga o assassinato de duas vítimas cujos rostos foram mutilados da mesma maneira. Pela primeira vez, Will contamina uma cena de crime pensando que cometeu o primeiro assassinato, e um exame mostra que ele está sofrendo de “encefalite avançada”. Mas Hannibal intimida o médico, Dr. Sutcliffe, para lhe dizer que ele está bem. Enquanto isso, a equipe não acredita quando Will diz, que quando estava revisitando a cena do crime sozinho, ele viu uma misteriosa mulher que pode estar envolvida. Com seus medos alimentados por Hannibal, Will retorna ao Dr. Sutcliffe para mais exames, e o médico acaba morto.

O Dr. Gideon escapa da custódia da polícia e está à caça dos psiquiatras que fizeram o seu perfil de criminoso. Will e o time tentam encontrá-lo e, para isso, seguem o blog de Freddie Lound antes que Gideon chegue a Alana. Hannibal engana o time e coloca Will no mesmo quarto de Gideon, ao mesmo tempo em que Jack questiona o Dr. Chilton a respeito da fuga.

Após a morte de Georgia Madchen em uma explosão, Will afirma que o assassino que copia outros está vivo. O time liga Abigail às vítimas de Minnesota e querem prendê-la, apenas para descobrir que Will a retirou do hospital. As alucinações de Will se intensificam, o que faz com que ele perca Abigail em Minnesota. Ao mesmo tempo, a manipulação sutil de Hannibal convence Jack de que Will é capaz de matar. Para completar, Hannibal faz uma revelação surpreendente para Abigail.

Quando Will retorna de Minnesota sem Abigail, Hannibal entrega Will. Ao mesmo tempo, Jack e o time encontram fortes evidências de que Will matou não apenas Abigail, mas também é responsável por todos os crimes do assassino que copia os outros serial killers. Jack e Alana começam a aceitar o fato de que Will é mesmo capaz de matar. Mais tarde, Will é preso e, em uma desesperada tentativa de escapar, quebra seu próprio dedão para sair das algemas. Para completar, Will leva Hannibal de volta a Minnesota para limpar seu nome e provar a culpa do Dr. Lecter, mas, antes que possa, a situação vira de forma inesperada.

Hannibal frames Will, convincing Jack and Alana that Will's the copycat killer.

With Will Graham in prison, the FBI investigates his claims against Hannibal. A new serial killer emerges.

As the FBI seeks Will's help in tracking a killer who turns his victims' bodies into art, Will plots to reveal the truth about Hannibal.

As Will's murder trial begins, a copycat killer sends a gruesome message. Jack is under pressure to wrap up Will's case while Hannibal hopes for his friend's exoneration.

Emboldened after drug therapy from Dr. Chilton, Will sets a deadly plan in place to expose Hannibal. A new killer is turning victims into beehives.

The BSU investigates Beverly's death after her body is found displayed in a gruesome tableau. Abel Gideon returns to the Baltimore Hospital for the Criminally Insane. Will seeks a horrific revenge for Beverly's death.

Jack suspects Hannibal might be the Chesapeake Ripper as two more victims turn up. Hannibal and Alana distance themselves from Will.

As Miriam Lass begins her recovery, Will is released from prison and resumes his pursuit of Hannibal.

Will resumes his therapy with Dr. Lecter. The FBI investigates the murder of a woman whose body was found sewn inside a dead horse.

Margot Verger seeks out Will as she tries to understand Hannibal. The FBI searches for an animalistic killer who tears his victims' bodies apart.

Will's readiness to go to dark places strengthens his bond with Hannibal.

Will and Margot hide her pregnancy from Mason. After Freddie's gruesome murder, Alana's doubts about Will and Hannibal grow stronger.

Dr. Hannibal Lecter has been under lock and key for three years at the Baltimore State Hospital for the Criminally Insane, when a new villain arises in Francis Dolarhyde, also known as "The Tooth Fairy." As the investigation unfolds Jack Crawford approaches Will Graham to help catch this vicious serial killer who is targeting families.

The FBI's search for elusive serial killer Francis Dolarhyde intensifies as Will Graham begins envisioning himself in Dolarhyde's tormented psyche. Wading deeper into dangerous territory, Will enlists the help of Hannibal Lecter to assist with the killer's profile. Meanwhile, Alana Bloom reminds Will that the last time that he and Hannibal worked together things didn't end well, but Will sees no other option. Elsewhere, a new woman comes into Dolarhyde's life.

Convinced that the Red Dragon will strike at the next full moon, Jack and Will grow desperate, and Alana turns to Hannibal for help.

In a desperate bid to slay Francis Dolarhyde, Will Graham engineers a cunning ploy utilizing Hannibal Lecter. Upon learning of his plan, Bedelia Du Maurier voices concerns that Will's actions may not only put his life in peril, but the lives of those around him. As the end draws near, Will remains unflinching in his game with Hannibal-even when it means coming face-to-face with his own darkest fears?