Frank a la possibilité de toucher une importante somme d'argent mais doit pour cela obtenir la signature de Monica, son ex-femme. Celle-ci profite de l'occasion pour exiger la garde de Liam, le benjamin de la famille. Debbie, qui soupçonne Steve de tromper Fiona, mène son enquête.

Le retour de Monica au sein de la famille Gallagher occasionne de nouvelles prises de becs. Les enfants souhaitent connaître la vérité concernant Frank : de qui est-il le père exactement ? Fiona ne supporte plus Monica et décide de s'installer avec Steve, qui habite juste en face. Parallèlement, Karen décide de faire confiance à Eddie, qui souhaite se rapprocher d'elle.

Alors que Mamie Gallagher squatte chez Sheila, Frank fuit la maison pour aller faire des courses. Mais en arrivant à l'épicerie, il surprend Ian et Mickey dans une position compromettante. Pour éviter que Frank ne cafte, Mickey se jure de le tuer. Pendant ce temps, Fiona et Lip passent un accord : si Lip retourne au lycée, Fiona devra passer l'examen qu'elle n'a jamais eu.

Après la mort de sa mère, Frank est allée pleurer dans les jupons de Monica, qui fait son grand retour auprès de ses enfants dans la maison Gallagher. Contre toute attente, sa présence semble faire du bien à tout le monde.

La présence de Monica permet à Fiona de faire à nouveau des projets d’avenir. Elle se remet à courir, veut s’inscrire à l’université et accepte même un nouveau boulot. Pendant ce temps, sa mère semble s’occuper à merveille de la maison et des enfants.

Les Gallagher se préparent à fêter Thanksgiving en famille et Fiona décide de revendre les cadeaux de Peggy pour pouvoir offrir un bon repas à ses frères et sœurs. Monica, elle, n'est pas d'humeur très festive. En pleine dépression, elle reste enfermée dans sa chambre. Cela n'arrange pas du tout Frank, qui aimerait qu'elle séduise son frère Clayton afin de récupérer l'héritage de sa mère...

Les Gallagher essaient de retrouver une vie normale après la tentative de suicide de Monica. Frank n’a qu’une idée en tête : sortir sa femme de l’hôpital où on veut, selon lui, la transformer en légume. Fiona insiste pour rencontrer la famille de Steve-Jimmy, dont le père n’est pas un inconnu pour tout le monde…

Une forte tension sexuelle existe entre Fiona et Sean après leur soirée au restaurant. Mais avec Ian dans un établissement militaire de détention préalable, l’équipe doit aller le visiter et expliquer sa condition à ses avocats. Enfin, Fiona se tourne à nouveau vers Sean pour du soutien et ils parviennent à traverser ensemble une autre nuit chargée de romantisme, de difficultés et d’émotions.

Dans la finale de la cinquième saison, Fiona retrouve Gus après que ce dernier ait terminé sa tournée, mais elle est déchirée par ses sentiments pour Sean qui sont passés d’amicaux à amoureux. Pendant ce temps, au Costa Rica, la vie amoureuse de Frank est bouleversée lorsqu’il tente d’assurer le bonheur de Bianca alors qu’elle se trouve au crépuscule de sa vie et qu’elle ne souhaite plus vivre.

Monica est de retour ! Sa première mission consiste à aider Debbie à récupérer Franny. Pendant ce temps, le retour de Monica arrive aux oreilles de Frank, et ce dernier tente de l’éviter. Ian a sa première querelle avec Trevor, Lip cherche à cacher sa rechute dans l’alcoolisme, et la laverie de Fiona essuie sa première mauvaise critique.

Fiona doit faire face à des problèmes avec les rénovations et réparations de sa laverie, et elle envisage la récente offre de Margo d’acheter son entreprise. Ian cherche à gérer l’idée que Mickey pourrait être hors de prison et en cavale, pendant que Kev et V prennent les choses en main après avoir découvert la dernière trahison de Svetlana.

Frank et Monica ont une proposition intéressante pour les enfants. Fiona tombe sur une nouvelle occasion d’affaires. Lip tente de contrôler sa sobriété une fois pour toutes, sous l’œil attentif d’une Debbie soudainement adulte qui souhaite le voir prendre sa vie en main. Ian et Mickey se prennent pour Thelma et Louise.

Dans la finale de la saison, les Gallagher gèrent la perte de l’un des leurs et leurs sentiments mitigés par rapport à leur deuil. Fiona doit une fois de plus prendre soin de Frank quand il se trouve dans le besoin, et ce, bien que ce dernier a un nouveau plan machiavélique en tête.