Sam, Dean et John ont été laissés pour morts après la collision entre la voiture et un camion contrôlé par le démon. A l'hôpital, Sam se remet rapidement de ses blessures et John ne tarde pas à se sentir beaucoup mieux. Dean, de son côté, est dans un coma profond. Sam et John, qui cherchent par tous les moyens à le guérir, doivent prendre une décision radicale. Pour cela, ils affrontent à nouveau un ancien ennemi très puissant, et ce, au péril de leur vie. Pendant ce temps, Dean, sous la forme d'un esprit, fait une rencontre inattendue...

Après le décès de John, Sam et Dean découvrent un message sur le répondeur du défunt, provenant d'une certaine Ellen. Ils rencontrent alors cette ancienne amie de leur père, qui tient une auberge avec sa fille Jo et son ami Ash. Cet endroit sert de lieu de réunion pour des chasseurs comme eux. Pendant ce temps, dans une petite ville, un clown persuade des enfants de le laisser entrer chez eux pour assassiner leurs parents...

Lorsque les frères Winchester croisent Gordon Walker, un chasseur solitaire qui veut éradiquer les vampires d'une petite ville du Montana, Dean se lie d'amitié avec lui. Cependant, après avoir rencontré Lenore, la chef des vampires, Sam comprend que tous les êtres surnaturels ne sont pas maléfiques et tente d'en convaincre Dean. De plus, il doute de Gordon, dont Ellen lui a dit qu'il n'était pas digne de confiance. Mais Dean refuse d'écouter son frère et s'apprête à seconder son nouvel ami dans sa chasse...

Dans le cimetière où les frères Winchester sont venus se recueillir sur la tombe de leur mère, Dean remarque très vite un emplacement suspect, autour duquel rien ne pousse. Le jeune homme reconnaît là le signe évident d'un espace non consacré. La tombe est celle d'Angela Mason, une étudiante décédée quelques jours plus tôt. Mais la jeune femme est aussitôt revenue d'entre les morts pour se venger des personnes qui l'ont maltraitée de son vivant. Après avoir tué ses agresseurs, la revenante s'attaque aux frères Winchester...

Sam et Dean rencontrent Andy, un homme doté d'un puissant pouvoir de persuasion qu'il utilise pour obtenir des faveurs de ses victimes. Lorsque les amis d'Andy meurent les uns après les autres, les deux frères soupçonnent celui-ci d'utiliser ses pouvoirs pour tuer. En découvrant que le démon avait également pris pour cible la famille d'Andy, 22 ans plus tôt, Sam se demande s'il ne risque pas de devenir à son tour maléfique...

Sam et Dean enquêtent sur des meurtres violents dont les victimes sont des femmes blondes habitant toutes dans le même immeuble. Ils découvrent que le démon responsable des crimes n'est autre que le fantôme du premier tueur en série du pays, HH Holmes. Pendant ce temps, Ellen demande à sa fille, Jo, de ne pas suivre les Winchester dans leur chasse, mais Jo brave cet interdit, à ses risques et périls...

Sam et Dean Winchester mènent leur propre enquête suite à l'épouvantable meurtre d'un avocat et de son épouse. Peu avant son décès, l'une des victimes affirmait avoir vu un fantôme. Les frères Winchester soupçonnent un crime d'origine surnaturelle. Avant d'avoir pu trouver la trace d'un quelconque spectre, Sam et Dean sont arrêtés par la police. Les inspecteurs Ballard et Sheridan les croient en effet coupables de ce double homicide. Bien sûr, les deux policiers demeurent totalement indifférents aux théories paranormales des Winchester. C'est seulement lorsqu'un fantôme rend visite à Ballard qu'elle commence à croire Sam et Dean. Surtout, elle en vient à se demander si elle ne risque pas d'être la prochaine victime...

Deux hommes, qui affirmaient être pourchassés par des créatures maléfiques, sont retrouvés morts. Sam et Dean enquêtent dans un bar local. Ils découvrent que l'établissement est le repaire d'un démon qui propose aux humains de réaliser leurs rêves en échange de leur âme. Un homme, Evan Hudson, est en danger. Il est prêt à sacrifier son âme afin d'obtenir la guérison de son épouse, atteinte d'un mal incurable. Dean convoque le démon pour lui proposer un marché. Mais la créature connaît son point faible : son désir de revoir son père...

Dans un état second, Sam est pris d'une vision très précise dans laquelle Dean est contraint d'assassiner un jeune homme possédé par un démon sanguinaire. Immédiatement, les deux frères se rendent à River Grove, une petite ville de l'Oregon où se situaient les événements décrits dans cette sombre vision. Une fois sur place, Sam reconnaît parfaitement les lieux. Mais lui et Dean constatent bien vite que les habitants du bourg sont atteints par un virus qui les pousse à commettre des actes violents. Se faisant passer pour des marshals fédéraux, ils tentent d'enrayer ce mal avec l'aide d'un médecin local, le docteur Lee. Or, la médecine conventionnelle semble impuissante...

Dean révèle à Sam les dernières paroles que leur père a prononcées avant de mourir. Désemparé, Sam part seul pour l'Indiana. Là, il rencontre Ava, une médium qui le recherchait pour l'avertir de sa mort prochaine. De son côté, Dean découvre que Gordon, un chasseur de vampires, est à la poursuite de Sam. Il part aussitôt sur les traces de son frère pour tenter de le sauver...

Sam et Dean Winchester s'intéressent à une bien étrange affaire. En effet, deux morts étranges survenues dans une sympathique auberge du Connecticut attirent leur attention. Une fois sur place, ils découvrent que la propriétaire des lieux est une mère célibataire qui mène une existence sans histoires. Sam et Dean remarquent tout de suite que la petite fille de cette femme affirme jouer régulièrement avec un ami imaginaire. Les deux frères comprennent qu'un sort a été jeté sur l'établissement. Ils soupçonnent l'ami imaginaire de l'enfant d'être un démon...

Sam et Dean enquêtent sur une série de vols ayant un point commun troublant : dans tous les cas, un employé, jusque-là irréprochable, braque une banque avant de se suicider. Quand l'autopsie dévoile que les braqueurs étaient morts plusieurs jours avant les hold-up, les deux frères comprennent qu'ils ont affaire à une créature capable de changer d'apparence...

Sam et Dean Winchester décident de se lancer dans une nouvelle enquête. En effet, plusieurs meurtres ont été commis par des personnes qui, toutes, affirment avoir vu un ange. D'après leurs déclarations, celui-ci leur aurait demandé de tuer afin d'accomplir la volonté divine. Cherchant à en savoir plus, les deux frères apprennent que les victimes avaient toutes un crime à se reprocher. Petit à petit, Sam commence à croire que cet ange maléfique existe réellement, mais Dean demeure dubitatif. Selon lui, ces manipulations ne peuvent être que l'oeuvre d'un démon. Comment le contraindre à se manifester ? Les frères Winchester mettent au point un stratagème...

Sans que personne ne puisse réagir, Sam disparaît de façon inexpliquée. Son absence dure une semaine entière. Lorsqu'il contacte Dean par téléphone, celui-ci se précipite pour le rejoindre. A son arrivée, il trouve Sam couvert de sang et incapable de se souvenir des événements récents. Que s'est-il passé durant cette brève période ? A force de recherches, les deux frères découvrent une vidéo qui les stupéfait. On voit sur les images la silhouette de Sam qui tue un chasseur de démons de sang-froid...

Parce qu'ils ne parviennent pas à comprendre quelle singulière créature surnaturelle peut bien être à l'origine des crimes perpétrés sur un campus, Dean et Sam font appel à Bobby Singer, chasseur de démons et vieil ami de la famille. Dès son arrivée, ce spécialiste du paranormal parvient à comprendre à qui ils ont réellement affaire. Mais affronter les forces du mal s'avère toujours extrêmement périlleux. Très vite, une puissante créature de l'au-delà fait effectivement la preuve de sa malignité. Les frères Winchester et Bobby Singer sont contraints d'imaginer un stratagème qui pourrait bien leur coûter la vie...

En sortant de l'autoroute, un couple, les McNamara, manque de peu un fermier qui marche au milieu de la voie. Pour l'éviter, ils font un écart et leur voiture va s'encastrer dans un arbre. Lorsque Molly McNamara reprend ses esprits, son mari a disparu. Sam et Dean repèrent la jeune femme, errant en sang sur la route. Molly les supplie de la protéger du fermier qui la pourchasserait. Les deux frères enquêtent sur cette étrange affaire. Ils découvrent que le fermier mystérieux est un mauvais esprit qui tue une personne chaque année à la même période. Il semble avoir décidé que Molly serait sa prochaine victime...

Les frères Winchester apprennent dans la presse qu'un avocat a été déchiqueté par un animal sauvage. Sam et Dean comprennent immédiatement qu'ils ont affaire à un loup-garou. Afin d'en avoir le coeur net, ils décident d'enquêter. Peu à peu, ils découvrent que Madison, la secrétaire de la victime, est elle aussi en danger. La jeune femme se montre sceptique. Tandis que Sam reste auprès d'elle afin d'assurer sa protection, Dean part traquer la créature. Mais pister un lycanthrope n'est pas chose aisée. Surtout lorsque, à la faveur de l'obscurité, le loup-garou fond sur ses proies avec la plus extrême violence...

Sam et Dean se rendent à Hollywood pour éclaircir la mort d'un acteur survenue sur un plateau de cinéma pendant le tournage d'un film d'horreur. Ils découvrent bientôt que cette mort n'était qu'un canular publicitaire. Mais lorsque le producteur et un responsable du studio sont vraiment assassinés, les deux frères comprennent que le plateau de tournage est hanté...

C'est par hasard que les frères Winchester entendent parler d'un fantôme qui s'en prend à des détenus. Pour s'assurer de la véracité de ce qui n'est encore qu'une vague rumeur, Sam et Dean décident de se faire enfermer dans la prison concernée. Mais le règlement intérieur de l'établissement pénitentiaire ne facilite pas leur enquête. Cependant, ils ne sont pas les seuls à s'intéresser à cette mystérieuse affaire. Le FBI a en effet décidé de mettre fin à ces meurtres inexpliqués. L'agent spécial Henricksen s'empare du dossier. Pour les deux frères, sortir de prison s'avère maintenant bien plus compliqué que retrouver la trace du fantôme...

Alors qu'il chasse un génie, Dean est attaqué par un djinn et transporté dans un monde parallèle. Dans cette autre réalité, sa vie est bien différente. Il habite tranquillement avec Carmen, sa petite amie. Mary, sa mère, est toujours vivante, et Sam étudie le droit et s'est fiancé à Jessica. Malheureusement, Dean apprend également que tous ceux qu'il a sauvés dans le passé sont morts. Il doit alors décider s'il veut rester dans ce monde parallèle si paisible ou repartir à la chasse aux démons...

Sam est enlevé par une créature de l'au-delà. Il comprend très vite que son ravisseur n'est autre que le tristement célèbre démon aux yeux jaunes. Sam se retrouve projeté au coeur d'une ville fantôme, où les enfants montrent des aptitudes hors du commun. Peu à peu, il réalise que le démon les a tous rassemblés ici afin d'amorcer son plan final : débuter une guerre sans merci contre la race humaine. Afin de pousser Sam à se défendre et à se battre, le démon lui révèle ce qui est réellement arrivé à sa mère. Sur la piste de son frère, Dean fait à nouveau appel à Bobby Singer. Cet ancien ami de leur père est l'un des rares chasseurs de démons à pouvoir l'aider à retrouver Sam avant que la guerre ne commence...

Alors qu'il tente de faire face aux conséquences du combat entre Sam et Jake, l'un des plus puissants habitants de la ville fantôme, Dean paie le prix de son implication. Le démon et ses esprits menacent de prendre le dessus sur les chasseurs...

Depuis un an, Sam est emprisonné en enfer et Dean mène une vie paisible en famille. Mais bientôt, l'aîné des Winchester se retrouve aux prises avec le démon aux yeux jaunes. Alors qu'il est en mauvaise posture, le jeune homme est sauvé in extremis par… Sam. Celui-ci est revenu des enfers voici plusieurs mois mais a préféré garder le silence.

Sam enquête sur la disparition de plusieurs bébés, qui font suite à l'assassinat de leurs parents. En enquêtant le jeune homme découvre que toutes les familles avaient fait appel la même entreprise pour assurer le système de sécurité de leur maison. Sur les lieux du dernier crime, Sam met en fuite l'agresseur et trouve un nourrisson.

Sam et Dean enquêtent sur la mort de plusieurs officiers de police. Le premier s'est complètement liquifié et le second est mort après avoir eu le corps recouvert de pustules. Sam et Dean interroge le coéquipier du premier qui meurt peu après, le cerveau dévoré par des sauterelles. Ces morts, qui rappellent les douze plaies d'Egypte, conduisent les deux frères à faire appel à Castiel.

Ayant découvert que Crowley n'avait aucune intention de lui rendre son âme, Bobby décide de prendre les choses en main. Après avoir mis au jour l'un des plus grands secrets de Crowley, le chasseur appelle Sam et Dean en renfort. Les trois jeunes hommes n'hésitent pas à faire du chantage à Crowley...

Plusieurs jeunes filles disparaissent mystérieusement dans une petite ville. Sam et Dean découvrent qu'un groupe de vampires a élu résidence dans ce bourg. Lors d'un combat avec l'un d'eux, Dean est mordu et se transforme en suceur de sang sous les yeux de son frère. Samuel lui dit qu'il peut l'aider, s'il parvient à récolter quelques gouttes de sang de son agresseur. Dean décide d'infiltrer l'organisation des vampires, mais il se retrouve face à leur créateur originel, le vampire Alpha...

Sam et Dean enquêtent sur une nouvelle série de suicides. Ils découvrent que les victimes sont devenues folles après avoir été contraintes d'avouer des vérités à leurs proches. Veritas, la déesse de la vérité, force en effet les gens à se montrer cruellement honnêtes, et ce contre leur volonté...

Dean a de plus en plus de doutes au sujet de Samuel, mais Sam n'arrive pas à croire que leur grand-père puisse être impliqué dans quoi que ce soit de mal. Les deux frères partent malgré tout en chasse avec Samuel et le reste de la famille Campbell. Malheureusement, les choses ne vont pas se passer comme prévu...

Dean et Sam sont sur une nouvelle enquête sordide. Un carnage vient d'être perpétré par ce qui ressemble fort à un loup-garou. Le responsable de cette tuerie est en réalité un zoomorphe. Il s'agit d'un petit chien de compagnie qui assassine les ennemis de son maître. Lorsque les deux amis parviennent à l'attraper, celui-ci se métamorphose en humain. Il leur explique que l'Alpha des zoomorphes a créé des cellules qui dorment pour l'instant. Mais dès qu'il en aura envie, l'Alpha les réveillera pour qu'elles tuent. Dean et Sam n'ont plus le choix, ils doivent tuer l'Alpha s'ils veulent stopper les meurtres...

Alors qu'ils enquêtent sur des disparitions imputées aux extraterrestres, Dean est enlevé au milieu d'un champ. Lorsqu'il se réveille, il découvre qu'il n'a pas affaire à des aliens mais à des fées. Il est le seul à les voir, ce qui rend leur poursuite difficile. Les deux frères sont encore plus surpris de découvrir que les fées ne sont qu'un type de créatures au milieu des elfes, gnomes et autres leprechauns...

Sam et Dean sont enlevés par Meg, qui veut les forcer à révéler la cachette de Crowley. Sam conclut un pacte avec elle : ils l'aideront à retrouver Crowley si elle accepte de le torturer pour qu'il révèle comment récupérer son âme...

Désespéré, Dean cherche à rencontrer la Mort pour aider Sam à retrouver son âme et obtient l'aide d'un médecin. Lors d'un échange avec la Mort, cette dernière lui confie qu'elle accepte, mais seulement si Dean consent à jouer les Faucheurs à sa place durant 24 heures. Le marché est ainsi conclu. Dans le même temps, Sam décide quant à lui qu'il ne veut plus de son âme. Refusant qu'elle réintègre son corps, il demande à Balthazar un sort de protection. Dean, qui s'accommode plutôt bien de son nouveau rôle, se trouve rapidement confronté à un premier dilemme lorsqu'il doit prendre l'âme d'une petite fille...

Dean et Bobby attendent avec beaucoup d'anxiété le réveil de Sam. Ils ne sont pas certains que la Mort aura respecté sa part du marché et permis à l'âme du jeune homme de réintégrer son corps. Pour s'occuper, les deux amis enquêtent sur une étrange affaire : plusieurs jeunes filles vierges ont disparu. Ils découvrent que des dragons sont responsables de ces enlèvements. Bobby envoie Dean chez une de ses connaissances pour y récupérer la seule arme capable de tuer les dragons...

En enquêtant dans le Rhode Island sur la disparition de trois jeunes femmes, Sam voit des souvenirs remonter à la surface. Il a déjà travaillé ici quelques mois plus tôt avec son grand-père. Se sentant coupable de ne pas avoir mis un terme définitif à cette affaire qui a causé d'autres victimes, le jeune homme tient à rester en ville pour démasquer le responsable. Dean, qui l'aide dans cette enquête, découvre de la bouche des habitants de quelle façon Sam se comportait lorsqu'il était dépourvu d'âme...

Ben apprend à Dean que Lisa a des problèmes. Celui-ci laisse Sam enquêter seul sur leur affaire et part aussitôt secourir Lisa. Mais il n'est pas au bout de ses surprises. Pendant ce temps, Sam découvre que tous les hommes qui ont été tués étaient mêlés, de près ou de loin, à une blague cruelle, dont la victime était une de leurs collègues. Celle-ci a mystérieusement disparu...

Raphael attaque Castiel et ses alliés, et lance aux trousses de Balthazar, Dean et Sam, un ange tueur à gages particulièrement effrayant. Afin de protéger les deux frères, Balthazar les envoie dans une réalité alternative dans laquelle ils sont Jensen Ackles et Jared Padalecki, les acteurs stars d'une série appelée «Supernatural». Sam et Dean y rencontrent Castiel, devenu Mischa Collins, un acteur accro à Twitter, et découvrent que Sam est marié à Ruby...

Sam, Dean et Bobby partent ensemble à la recherche d'Eve, la «Mère de tous». Au cours de leur enquête, ils tombent sur Samuel et Gwen, qui chassent eux aussi la créature. Mais des tensions apparaissent entre Samuel et Bobby, qui se disputent violemment pour savoir comment gérer cette délicate opération. Chacun soupçonne l'autre d'être possédé...

Balthazar change le cours de l'Histoire et empêche le célèbre Titanic de couler. Furieuse, Fate y met son grain de sel en éliminant toutes les personnes qui étaient censées trouver la mort dans le naufrage du paquebot. Castiel décide de prévenir Sam et Dean de la colère de Fate, tout en cachant aux deux frères son implication dans cette affaire. Pour eux, le seul moyen de survivre est de l'empêcher d'agir...

Alors qu'ils sont à la recherche d'un moyen de vaincre Eve, Sam, Dean et Bobby tombent sur le journal de Samuel Colt, le grand-père des Winchester. Ils apprennent que le phénix a été tué à Sunrise, dans le Wyoming. Sam et Dean demandent alors à Castiel de les faire voyager dans le temps, pour qu'ils atterrissent précisément le jour où Samuel a triomphé du phénix. Les deux frères n'ont pas de temps à perdre, ils ont à peine 24 heures pour ramener les cendres...

Dans un petit village de l'Oregon, Sam, Dean, Bobby et Castiel sont sur les traces de leur grande ennemie, Eve. Les quatre amis se rendent rapidement compte que les habitants ont tous été transformés en vampires. Par ailleurs, Castiel a perdu tous ses pouvoirs. Lorsque Sam et Dean sont face à Eve, celle-ci prend l'apparence de leur mère. Les deux frères découvrent que Crowley est toujours en vie. Quant à Castiel, son comportement devient de plus en plus suspect...

Castiel raconte à Sam, Dean et Bobby comment a commencé la guerre au Paradis, et comment l'ange Raphael est devenu son ennemi. Bobby pense que Castiel est en réalité de mèche avec Crowley, mais Dean refuse de le croire...

Bobby annonce à Dean et Sam que Castiel a volé le journal intime de Moishe Campbell, mais qu'il en possède une copie. Dans le journal, ils découvrent qu'en 1937, H.P. Lovecraft a ouvert une porte vers le Purgatoire en compagnie de cinq adorateurs du diable. Peu de temps après, le pire cauchemar de Dean devient réalité lorsque Crowley kidnappe Ben et Lisa pour l'atteindre et l'obliger à renoncer à ses plans. Pour les libérer, après avoir demandé l'aide de Castiel qui n'était pas au courant, Sam et Dean sont contraints de joindre leurs forces à un allié inattendu. Pendant ce temps, Bobby reçoit des informations sur une de ses amies...

Le mur qui bloquait la mémoire de Sam se brise et tous ses souvenirs de l'enfer lui reviennent. Cette fois-ci, Dean et Bobby se retrouvent impuissants et sont forcés d'attendre sans rien faire que Sam se batte contre lui-même. Pendant ce temps, la guerre au Paradis bat son plein...