La nostra famiglia americana, la famiglia Smith, è composta da Stan, agente della CIA fissato con il suo lavoro e iperprotettivo; Francine, casalinga; Hayley, la figlia maggiore di idee progressiste; Steve, un po' sfigato il cui obiettivo è trovare una ragazza; Klaus, un pesce parlante a cui è stato impiantato il cervello di un campione olimpico tedesco e Roger, un alieno sovrappeso con un debole per i dolci. Stan non si capacita dell'insuccesso del figlio con le ragazze e decide di aiutarlo facendolo eleggere presidente del comitato studentesco; il potere però non gli permette di conquistare Lisa, la cheerleader più bella della scuola che si approfitta di lui. Steve a questo punto si barrica a scuola fino all'arrivo del padre che con un "blitz" lo convince a uscire.

Gli Smith entrano in quarantena dopo essere venuti in contatto con un virus mortale, si scopre però che è un virus inerte e riescono così a scampare il pericolo. L'idea di sfruttare le ultime ore al meglio però fa riflettere tutti sulla loro vita passata: Francine decide di essere stufa di fare la casalinga e di voler diventare un'agente immobiliare; quando inizia a guadagnare più di lui Stan decide di riprendere in mano le redini del matrimonio facendo chiudere l'agenzia. Questo però non la ferma: inizia infatti, con molto successo, a lavorare in casa. Alla fine però viene licenziata, assieme a tutti gli altri agenti, a causa dell'intervento di Stan che fa salire alle stelle i tassi immobiliari.

Stan e Hayley litigano sempre a causa delle loro idee molto diverse: infatti il primo è un conservatore convinto, mentre la seconda una progressista. Le liti riguardano prima i capelli tinti della figlia e poi il suo nuovo fidanzato, Jeff; lei decide così di andare a vivere con il suo ragazzo. Il padre allora le taglia i fondi e lei è obbligata a trovare un lavoro per pagare la retta della scuola. Steve nel frattempo si accorge che le disgrazie fanno avvicinare le ragazze compassionevoli: finge così che la sorella abbia avuto un brutto incidente e chiede a Roger di aiutarlo durante la messa in scena; riesce a invitare una ragazza al ballo della scuola anche se alla fine non se ne farà niente. Stan e Hayley fanno pace e il primo capisce di dover essere più comprensivo con la figlia.

È l'anniversario di Francine e Stan e questi se ne dimentica: per non farla arrabbiare decide di farle cancellare la memoria delle ultime ore grazie a un'avanzata tecnica conosciuta dalla CIA; il medico però sbaglia e cancella gli ultimi 20 anni: Francine pensa di essere nel lontano 1985. Tutti devono così far finta che siano quegli anni e tentano di ricreare il momento in cui lei e Stan si sono conosciuti, ma il piano non va come previsto. Lei infatti va con Jeff, il ragazzo della figlia a una festa, qui Stan la salva da un incendio e lei si ricorda di lui.

Stan si ritrova con un rivale sul lavoro: per riavvicinare il capo lo invita a cena, qui per colpa di Roger questi si ferisce. Allora Stan litiga con l'alieno che cade in uno stato di ibernazione e tutti lo credono morto; Stan si disfa del cadavere buttandolo nella spazzatura. Rinvenuto nella discarica Roger si traveste per tornare a casa. Durante una visita allo studio ovale assieme a degli anziani di una casa di riposo la CIA individua l'alieno in una registrazione e inizia a dargli la caccia. Stan lo trova per primo e i due fanno pace, tornando insieme a casa facendo credere alla CIA che l'alieno fosse una vecchia razzista che accompagnava Roger.

Francine, stufa delle fissazioni di Stan e di non avere amici decide di organizzare una festa del vicinato, Stan però, paranoico come sempre vede nei due iraniani del quartiere dei terroristi e decide di rinchiuderli in giardino, trasformato in una prigione per l'occasione. Hayley e Francine decidono così di organizzare una festa a tema ispirata alla base di Guantanamo e hanno un grande successo; Francine, soddisfatta, fa la pace con il marito.

Stan vuole diventare a tutti i costi il nuovo diacono, intanto Roger entra nel suo ciclo riproduttivo.

Stan non riesce a decriptare un messaggio, e Steve da buon nerd riconosce che è scritto in elfico.

Il capo di Stan, Bullock, comincia a frequentare Hayley e Stan non dice niente per paura di non avere la promozione.

Stan si propone come insegnante di educazione sessuale alla scuola di Steve.

Dopo la morte del padre di Stan, lui rivela alla sua famiglia che in realtà quello non era il suo vero padre.

Stan offende Bullock alla sua festa, così viene mandato a lavorare in Arabia.

Grazie alle nuove conoscenze di Roger gli Smith vengono salvati dalla lapidazione e riescono a tornare in America.

Hayley spara accidentalmente Stan, così per rimorso accetta di cantare a favore delle armi anche se lei è contro.

Steve scrive un libro su Roger, diventando un famoso e ricco scrittore.

Stan e Roger combattono per l'attenzione di un cagnolino.

After Stan and Roger have a rough day, they get into a fight that leads to a "Freaky Friday"-type switcheroo where they get a taste of life in each other's shoes. But after the excitement of a new life stales, they face each other's problems as Roger is under pressure at work and Stan yearns to be needed. The swap gets out of hand as the family starts to crumble.

Klaus convince Stan a farsi rimettere dentro un corpo umano e all'inizio sembra andare tutto bene.

Alla riunione della scuola di Francine si scopre che la reginetta del ballo non fu Francine ma la sua rivale Betty Sue, così Stan ingaggia il suo sosia per stare con sua moglie mentre lui va al ballo con Betty.