Habiendo acabado de regresar de su luna de miel con Meredith, Cristina busca a Burke, pero éste ha renunciado. Meredith, Cristina, Izzie y Alex pasan su primer día como residentes con sus propios grupos de pasantes - entre los pasantes están George, repitiendo su anterior año después de su falta de exámenes, y Lexie Grey, la media hermana de Meredith que ella nunca ha conocido. Ahora que la relación de Derek con Meredith ha llegado a un punto muerto emocional, él mira a sus colegas médicas con lujuria; Bailey lucha por su lugar en el hospital ahora que su ex pasante informe al nuevo Jefe Residente; Callie, y Richard reanude su cargo como Jefe de Cirugía.

Los residentes e internos tratan a las víctimas de una enorme explosión en un edificio de apartamentos, mientras que Alex investiga la causa del accidente. Mamá Burke vuelve a recoger a su hijo, del mismo modo Cristina se presenta a su primer cirugía pos-boda. Lexie trata de tener una charla corazón a corazón con una muy poco dispuesta Meredith, y al mismo tiempo Callie es abrumada con sus funciones como Jefe Residente. Bailey busca una salida para su pent-up habilidades de liderazgo.

Meredith ayuda a Lexie a regañadientes con su primer procedimiento quirúrgico, al mismo tiempo Lexie ayuda a mantener un secreto de sus compañeros internos. Cristina utiliza una maniobra ingeniosa para manipular a Meredith. Izzie, mientras tanto, atiende a un "viejo" conocido de todos. Alex se luce ante su "nuevo" interno. La verdad llega por fin entre George y Callie.

Izzie confiesa a Alex acerca de George y la reacción no es lo que ella esperaba. Entra un caso de desnutrición y excesivo ejercicio junto con fracturas y un matrimonio algo mal, perfecto para la Dra. "rompe huesos". Callie se cita con Izzie en la cafetería para un "encuentro". La sobrina del jefe vuelve al hospital, pero esta vez no está tan cooperativa. Derek le enseña a Cristina cómo ser una mejor residente y maestra para sus internos.

Halloween está lleno de sorpresas para los médicos del Seattle Grace cuando Ava hace una inesperada visita a Alex, Meredith piensa que su fallecida madre es algo inquietante, al tiempo que atiende a un niño sin orejas para cirugía pro bono. Callie revela espontáneamente el asunto de Izzie y George a sus colegas.

Con su matrimonio en problemas, el Jefe se dirige a sus compañeros de sexo masculino los cirujanos para tener una "noche de señores". Izzie y Cristina compiten acaloradamente por la misma cirugía. Mientras Urgencias debe atender a dos novias finalistas de un concurso de promoción de bodas en donde la primera que "suelte" pierde.

La química romántica de Izzie y George es puesta a prueba. Mark se enamora de una compañera cirujana. Callie y su función como Jefe Residente está en peligro.

Un accidente de ambulancia pone en peligro la vida de los paramédicos que viajaban en ella, como las de Meredith y el Jefe que trabajan duro sobre el terreno para salvarlos, Bailey trata a un paciente (Gale Harold) que se niega su ayuda, y Ava regresa por Alex y se encuentra con la novia de este en el proceso.

En la conclusión de este episodio doble, Meredith trabaja frenéticamente para salvar la vida de un paramédico atrapado dentro de una ambulancia, como su hermana, Lexie, quien tendrá en sus manos la vida de un paciente con un pequeño problema circulatorio. Derek tiene que depender de la ayuda de su novia enfermera para salvar la vida del paciente.

La familia de Bailey se enfrenta a un trauma al igual que su matrimonio que se está cayendo a pedazos. George recibe una inesperada visita de su madre, quien lleva una amiga curandera que desea renunciar a la cirugía tradicional.

Seis semanas han pasado desde que Meredith terminó con Derek, ésta va a terapia, y los nuevos residentes están compitiendo en un concurso quirúrgico, donde gana Meredith. George y Lexie avanzan en su nuevo apartamento, mientras que Erica y Callie continúan su "amistad".

Addison vuelve a Seattle Grace para llevar a cabo una operación y se sorprende de todos los cambios en la vida de sus ex compañeros de trabajo. Derek y Meredith tienen su primer paciente para los ensayos clínicos. Rebecca regresa con noticias impactantes para Alex.

La política "cita y cuenta" es instalada a Seattle Grace después de que las enfermeras se oponen a Sloan. Cristina tiene que enfrentar sus sentimientos hacia Burke. Meredith y Derek admiten a un veterano y experimentado soldado homosexual en su ensayo clínico.

La Dra. Wyatt se niega a dejar que Meredith renuncie a la terapia, Alex descubre la verdad sobre la condición médica de Rebecca, el Jefe insiste en que Erica realice una riesgosa cirugía a su mentor, y después de recibir noticias de Burke, Cristina sigue haciendo cosas contrarias a su naturaleza, sin ir tan lejos, como la limpieza de su siempre desordenado apartamento.

Meredith y Derek trabajan duro en su último día para que su ensayo clínico surja efecto pero sólo tienen a dos pacientes, mientras los otros cirujanos intentan desesperadamente dar la libertad a un joven que está atrapado en un bloque de cemento. Izzie ayuda a Alex para el cuidado de Rebecca y Lexie descubre información importante acerca de George.

Meredith y Derek trabajan en su último paciente de su ensayo clínico ya que el anterior muere. El resto de los cirujanos siguen con el chico del cemento, este ya no tiene cemento pero están luchando por que sobreviva. Izzie ayuda a Alex para el cuidado de Rebecca. Lexie ha descubierto que George no es residente por un punto, a este le atormenta la idea de no poder ser residente por ese punto así que decide enfrentarse al jefe para luchar por ser residente. Callie confiesa sus sentimientos a Erica.