Die ehemalige S.H.I.E.L.D. Agentin Daisy Johnson macht als Inhuman „Quake“ Jagd auf Mitglieder der Terrororganisation „Watchdogs“. Dabei trifft sie auf den dämonischen Ghost Rider, der das Böse mit seinen eigenen Methoden bekämpft. Obwohl der neue S.H.I.E.L.D.-Direktor Jeffrey Mace den Agenten Coulson und Mack die Verfolgung von Daisy untersagt hat, machen die beiden Daisy ausfindig. Hilfe bekommen sie dabei von Melinda May. Daisy deckt derweil die menschliche Form des Ghost Riders auf, es ist der Mechaniker Robbie Reyes. Unterdessen arbeiten Agent Leo Fitz und Holden Radcliff zusammen an einem Androiden für das Computersystem AIDA.

Der neue Direktor von S.H.I.E.L.D. bemüht sich um Fördergelder vom Kongress und beauftragt Coulson und May damit, ihn dabei zu unterstützen. Doch Melinda May leidet plötzlich unter heftigen Wahnvorstellungen und greift Mitglieder von S.H.I.E.L.D. an. Direktor Mace sieht sich dazu gezwungen, als Inhuman einzugreifen, um May zu neutralisieren. Währenddessen konfrontiert Daisy den Mechaniker Robbie Reyes mit seinem behinderten Bruder Gabriel, worauf dieser Daisy angreift. Mays Wahnvorstellungen scheinen im Zusammenhang mit dem Fund von Kisten zu stehen, in denen Geister gefangen gehalten werden. Doch nicht nur S.H.I.E.L.D. ermittelt in dem Fall der Geister, sondern auch Daisy, die sich mit Reyes verbündet.

Eine neue Gruppe, die angeblich zum Widerstand der Inhuman gehört, sorgt mit Stromausfällen für Chaos und fordert die Aufhebung der Sokovia-Verträge. Daisy erfährt derweil von Robbie Reyes, wie er zum Ghost Rider wurde und warum er Jagd auf das Böse macht. Mays Zustand wird immer kritischer und zwingt Radcliff zu einer drastischen Maßnahme. Er will May temporär töten, um die Geister aus ihrem Körper zu treiben. Doch als ein weiter Stromausfall seine Wiederbelebungsversuche behindert, kommt ihn AIDA unerwartet zur Hilfe.

Fitz und Simmons werden von Daisy darüber informiert, dass die Watchdogs sich möglicherweise in das S.H.I.E.L.D. Netzwerk gehackt haben. Coulson befragt derweil Robbies Onkel Eli zu den Vorfällen in dem Momentum Alternative Energie Labor, die im direkten Zusammenhang mit den Geistern stehen, die May fast in den Wahnsinn getrieben hätten. Doch als Coulson zufällig auf Robbie stößt und ihn gefangen nehmen kann, erfährt er mehr über die Rolle des Ghost Riders, über den Vorfall im Momentum Alternative Energie Labor und von Lucy und Joseph Bower, die hinter einem Buch her sind, das nicht in die falschen Hände geraten sollte. Coulson, Daisy und Robbie machen sich auf die Suche nach dem Buch.

Joseph Bower verrät Coulson wo sich das Buch „Darkhold“ befindet, doch auch der Geist von Lucy ist hinter dem Buch her. Um das Darkhold zu finden, versuchen Coulson und Mack Robbies Onkel Eli aus dem Gefängnis zu befreien, das sich mittlerweile in der Gewalt von Geistern befindet. Der Ghost Rider soll ihnen helfen und bekommt es mit dem gesamten Gefängnis zu tun. Der Geist von Lucy kann inzwischen Eli überrumpeln und für ihre Zwecke missbrauchen.

Der Geist von Lucy will mit Hilfe des Darkholds und Eli das Experiment wiederholen, welches sie in einen Geist verwandelt hat, in der Hoffnung wieder zum Menschen zu werden. S.H.I.E.L.D. und Robbie versuchen Lucy und Eli aufzuhalten. Doch als Coulson, Fitz und Robbie versuchen Eli von dem Experiment abzuhalten, verschwinden alle drei spurlos in einem gigantischen Energieblitz. Eli befreit währenddessen ungeahnte Kräfte in sich.

Obwohl das Team nicht sicher ist, was aus Coulson, Fitz und Robbie geworden ist, sind May, Daisy und der Rest fest dazu entschlossen, ihre Kollegen zu retten. May, die eine Lösung in dem Buch „Darkhold“ vermutet, bringt es zu S.H.I.E.L.D. AIDA kann mit Hilfe des Darkholds und eines Portals die drei verschwundenen Kollegen aus der Zwischenwelt befreien.

Robbie und SHIELD greifen Eli an, der nach seinem Experiment gottgleiche Kräfte besitzt. Obwohl es dem Team nicht gelingt, Eli außer Gefecht zu setzen, kann der Ghost Rider Eli zusammen mit Robbie in die Zwischenwelt sperren, wo er keinen Schaden mehr anrichten kann. Direktor Mace, der mittlerweile von der Existenz von AIDA erfahren hat, will den Androiden genauer untersuchen lassen, doch AIDA scheint ganz andere Pläne für sich zu haben.

Als Direktor Mace und die anderen beschließen die Programmierung von AIDA zu überarbeiten, um ihr Gefahrenpotenzial zu minimieren, befreit sich diese aus dem S.H.I.E.L.D.-Labor. Doch sie kehrt zurück, um das Darkhold zu stehlen. Fitz, der mit Radcliffe an dem Androiden gearbeitet hatte, kann AIDA daran hindern mit dem Buch zu entkommen, während Mace sie endgültig vernichtet. Doch Radcliffe scheint geheime Pläne mit seinen Androiden zu verfolgen.

Direktor Mace wird von einem Scharfschützen angegriffen. Während Mace vom S.H.I.E.L.D. in Sicherheit gebracht wird, kann Daisy den Angreifer überwältigen. Während des Angriffs erfährt das S.H.I.E.L.D.-Team, dass ihr neuer Direktor in Wirklichkeit kein Inhuman ist, sondern nur mit Hilfe eines Serums über spezielle Kräfte verfügt. Dennoch beschließen Coulson und die anderen ihn weiter als Repräsentanten von S.H.I.E.L.D. einzusetzen.

Radcliffe, der die echte May in einer Simulation gefangen hält, benutzt die Roboterversion von ihr, um S.H.I.E.L.D. zu täuschen. Doch das Team verdächtigt Radcliffe, heimlich Informationen an Senatorin Nadeer weiterzuleiten und verhaftet ihn. Als Radcliffe beziehungsweise die LMD-Version von Radcliffe beim Verhör von Fitz erschossen wird, nutzt Nadeer die Gelegenheit, um S.H.I.E.L.D. empfindlich zu schaden.

Coulson übergibt das Darkhold den Koenigs-LMDs, worauf Billy Koenig von Radcliffe entführt wird, um herauszufinden wo das Darkhold ist. Radcliffe und sein Auftraggeber „The Superior“ können das Versteck ausfindig machen. Sie stürmen die Basis und drohen, Billy zu erschießen, wenn Coulson ihnen das Buch nicht aushändigt. Billy, der sich im Tumult befreien kann, übergibt das Buch unglücklicherweise dem LMD von May, die es dem Superior übergibt.

AIDA hält May weiter in einer Simulation gefangen, während sich Coulson mit der Frau trifft, nach dessen Vorbild Radcliffe AIDA erschaffen hat. Sie willigt ein, Coulson zu helfen, May zu befreien. Doch Radcliffe kann Agnes davon überzeugen, sie zwar nicht von ihrem Tumor befreien, aber ihr dafür ein gutes Leben in der Simulation von AIDA bieten zu können. Sie geht auf das Angebot ein und lässt sich von Radcliffe mit der Simulation verbinden.

Direktor Mace wird von „The Superior“ gefangen genommen und als Köder für das S.H.I.E.L.D.-Team benutzt. Als dieses kurze Zeit später das Versteck des Superior stürmen und Mace befreien können, muss Simmons mit Entsetzen feststellen, dass nur sie und Fitz das Versteck tatsächlich verlassen haben. Mace, Coulson, Mack und Daisy wurden in Wahrheit durch LMDs ersetzt, während das echte Team von „The Superior“ gefangen gehalten wird.

Simmons entdeckt, dass auch Fitz durch einen LMD ersetzt wurde. Sie kann Fitz überwältigen und es stellt sich heraus, dass Daisy ebenfalls kein LMD ist. Als es die beiden jedoch mit einer Armee von LMDs zu tun bekommen, schaltet sich unerwartet Mays LMD ein, um ihnen zu helfen. Sie beschließen sich auch mit der Simulation „The Framework“ zu verbinden, um ihre Freunde zu retten.

Daisy wacht in der von Radcliffe erschaffenen virtuellen Realität auf, die von Hydra beherrscht wird und in der sie als Agentin für Hydra arbeitet. Simmons macht Coulson ausfindig, der sich aber nicht an ihn erinnern kann und sie kurzerhand bei Hydra meldet.. Doch Ward, der sich als Mitglied des Widerstandes entpuppt, hilft Daisy und Simmons dabei, Coulson erneut aufzusuchen, der sich allmählich wieder zu erinnern scheint.

In der Hoffnung, dass Radcliffe bei der Flucht helfen kann, kehrt Daisy zurück zur Hydrabasis, um ihn ausfindig zu machen. Ward führt Coulson und Simmons unterdessen zu Mace, der sich als Inhuman-Anführer des Widerstandes entpuppt. Die Gruppe stiehlt einen Hydraquinjet, um Radcliffe zu finden, doch als sie ihn finden, werden sie von Fitz und May gefangen genommen.

Mace und Coulson infiltrieren ein Hydra-Camp. Sie werden dabei von May entdeckt. In ihrer Gefangenschaft erfährt Daisy von Radcliffe von einer Hintertür in seinem Programm. Das Gebäude, in dem sich Coulson und Mace befinden, wird von einer Hydra-Rakete getroffen und May will sich vergewissern, dass die beiden tot sind. Doch als sie sieht, dass Hydra den Tod von unschuldigen Kindern in Kauf nimmt, wächst in ihr der Widerstand.

May und Johnson können Hydra entkommen und schließen sich S.H.I.E.L.D. an. Coulson und May broadcasten Bilder von dem brutalen Angriff auf das Camp, bei dem unschuldige Kinder und Mace ums Leben gekommen sind, um die Bevölkerung zum Widerstand aufzurufen. Unterdessen versuchen Simmons und Triplett das Programm von AIDA zu infiltrieren.

Johnson und Simmons können sich in das Programm einschleusen. Doch als Simmons versehentlich den Vater von Fitz tötet, spürt dieser sie mit Hilfe von Radcliffe auf. Er wird aber von Radcliffe überwältigt, der seine Taten bereut und S.H.I.E.L.D. hilft sich aus der Gefangenschaft in der virtuellen Welt zu befreien.

Der Sieg von Phil Coulson und seinem Team über das Programm ist nur von kurzer Dauer, denn hinter all dem steckt ein noch viel größerer Gegner.

Um wortwörtlich das Ende der Welt zu verhindern, müssen die Agenten von S.H.I.E.L.D. AIDA endgültig vernichten. Hilfe bekommen sie dabei völlig unerwartet von einem alten Bekannten, dem Ghost Rider.

Coulson und sein Team werden von einer unbekannten Gruppe entführt und mit Hilfe eines Monolithen auf ein Raumschiff teleportiert. In der Hoffnung, einen Hilferuf an die Erde zu senden, entdecken May und Simmons, dass diese scheinbar von einem katastrophalen Ereignis zersprengt wurde. Zur gleichen Zeit findet Coulson heraus, dass der Monolith ihn und sein Team nicht nur durch den Raum auf das Schiff geschickt hat, sondern auch durch die Zeit.

Mack und Yo-Yo werden von den Kree gefangen gehalten, die die Kontrolle über die Station haben und völlige Unterwerfung von den Passagieren fordern. Das Team um Coulson versucht unterdessen sich anzupassen, indem es anfängt für Grill zu arbeiten. Währenddessen wird Simmons zu Kasius, dem Kree-Anführer, gebracht und zu dessen Diener ernannt. Johnson findet heraus, dass Deke für die Zerstörung der Erde verantwortlich ist.

Während das Team sich in seine neuen Aufgaben einfindet, misstraut Grill den Neuankömmlingen. Er beauftragt schließlich einen seiner Männer, die Gruppe auszuspionieren. Unterdessen versuchen Coulson, May, Mack und Tess Virgils Notizen zu entschlüsseln und stoßen dabei auf einen Funkspruch, der angeblich von der zerstörten Erde stammt. Indes ist Johnson fest entschlossen, Simmons zu retten, auch wenn sie dafür alles riskieren muss.

Kasius verhört Johnson und Simmons und will wissen, ob sich noch weitere Zeitreisende auf dem Schiff befinden. Doch die Beiden können ihn davon überzeugen, dass sie die Einzigen sind. Währenddessen erhalten die Anderen unerwartet Hilfe von Deke, der die Stimme seines Vaters auf dem Funkspruch wiedererkannt hat. Sie finden heraus, dass Kasius dabei ist, neue Inhumans zu züchten und vorhat, das Schiff zu zerstören, sobald er es verlassen kann.

Nachdem die Agenten entführt und auf das Kree-Schiff verfrachtet wurden, wird Fitz in eine geheime Einrichtung verschleppt und verhört. Doch mit Hilfe von Lance Hunter gelingt ihm die Flucht. Er erfährt, dass alles vorherbestimmt war und es seine Aufgabe ist, das restliche Team in der Zukunft zu retten. Fest entschlossen, lässt sich Fitz mit Hilfe einer Kryokammer für die nächsten 74 Jahre einfrieren, um das Team zu retten.

Fitz landet auf dem Kree-Schiff und kann Kasius davon überzeugen, dass er nur an einem guten Geschäft interessiert ist. Ben wird bei der ersten Zurschaustellung getötet und May auf die Oberfläche der Erde verbannt. Das Team um Coulson wird derweil von Grill weiter gefangen gehalten. Durch Zufall gelingt Johnson, Fitz und Simmons die Flucht.

Die Flucht von Johnson, Fitz und Simmons birgt mehr Probleme als gedacht, denn die gesamte Station ist von Gravitonium umgeben. Fitz wird niedergeschossen, die anderen Beiden werden von Deke gefunden und zum Rest des Teams gebracht. Wieder vereint, planen sie die gemeinsame Flucht. Doch als Flint von Tess’ Tod hört, entscheidet er sich mit Mack und Yo-Yo auf dem Schiff zu bleiben, um die anderen Passagiere zu retten.

Coulson, Johnson, Fitz, Simmons und Deke schaffen es an die Erdoberfläche, wo sie sich mit May wiedervereinen können. Unterdessen bestraft Kasius die Passagiere auf dem Kree-Schiff, indem er die Versorgung abtrennt. Auf der Erde versucht das Team Antworten von Robin zu bekommen, doch wird diese von Voss getötet. Allerdings kann Robin May den Hinweis geben, dass Flint entscheidend für die Rettung der Erde sein wird.

Das Team auf der Oberfläche versucht den Zephyr zu starten. May entdeckt unterdessen, dass Flint mit Hilfe einer Scherbe dazu in der Lage wäre, den Monolithen zu rekonstruieren, um durch die Zeit zu reisen und die Welt zu retten. Auf dem Kree-Schiff schaffen es Flint, Mack und Yo-Yo Kasius’ Züchtung von Inhumans zu stoppen. Unterdessen befindet sich das Team mit dem Zephyr auf den Weg zum Kree-Schiff.

Auf dem Kree-Schiff angekommen, versucht das Team Flint zu finden und die restlichen Passagiere aus der Gefangenschaft zu befreien. Bestürzt über Sinaras Tod, setzt Kasius alles daran, die S.H.I.E.L.D.-Agenten ein für alle Mal zu vernichten. Unterdessen macht sich Flint daran, den Monolithen zu rekonstruieren, damit das Team wieder zurück in die Gegenwart reisen kann.

Zurück in der Gegenwart versucht das Team um Coulson einen Weg zu finden, die bevorstehende Zerstörung der Erde zu verhindern. Auf der Suche nach dem Kree-Orb, der im Zusammenhang mit der Zerstörung der Erde steht, werden sie von einer Roboterarmee der Offizierin Hale angegriffen, welche von deren Tochter Ruby angeführt wird. Dem Team gelingt es jedoch, den Angriff abzuwehren.

Die Explosion des Kree-Orbs zerstörte drei Monolithen und erzeugte einen Riss in der Raum-Zeit. Diesen will Fitz mit Hilfe von Gravitonium und einer Apparatur schließen. Coulson meldet sich freiwillig, die Maschinezu aktivieren. Er bricht jedoch zusammen und das Team findet heraus, dass er nach dem Vorfall mit dem Ghost Rider infiziert worden ist. Das Team muss nun seine Pläne überdenken.

Als sich der Riss in der Raumzeit wieder zu öffnen beginnt, schickt Fitz Agenten los, um weiteres Gravitonium zu suchen. Das Team trifft dabei Caine, der ihnen erklärt, dass das Element auf der „Principia“, einem Schiff von Cybertech, transportiert wurde. Das ist jedoch verschwunden. Vermutlich ist das Gravitonium während des Sturms ausgetreten und hat das Schiff in den Himmel befördert.

Fitz sucht nach einem Weg, das Gravitonium zu komprimieren, um den Dimensionsriss zu schließen. Derweil halten Coulson, May und Piper die Offizierin Hale auf dem Zephyr gefangen. Diese offenbart, dass sie auf solch eine Situation vorbereitet war und droht damit, alles in die Luft zu jagen. Simmons, Mack und Yo-Yo werden von einem Roboter attackiert, den Mack von der „Principa“ mitgebracht hat.

General Hale offenbart Coulson, dass Hydra bereits Kontakt zu einer außerirdischen Konföderation aufgenommen hat. Sie bietet ihre Hilfe bei einer bevorstehenden Alien-Invasion an. Außerdem bittet sie Coulson, sich mit ihr im Kampf gegen diese Invasion zu vereinen – in der Hoffnung, Johnson als mächtige Waffe gegen die Außerirdischen einsetzen zu können.

Auf Befehl von Hale absorbiert Creel das Gravitonium und erleidet heftige Visionen. Er beschließt daraufhin mit Coulson und Talbot zu fliehen. Unterdessen machen May und Johnson Robin ausfindig, die sofort eine Vision vom Standort von Coulson und Talbot in den Bergen zeichnet. Zurück im Lighthouse überzeugt Simmons Yo-Yo davon Fitz zu befreien und eine Spur zu Hydras Gravitoniumwaffe zu verfolgen.

Ruby verfolgt Coulson und Talbot durch die Berge, doch Johnson kommt ihnen zur Hilfe. Deke wird bei der Aktion von Hale und ihren Männern angeschossen. Unterdessen dringen Fitz, Simmons und Yo-Yo in eine Hydra Einrichtung ein und sabotieren eine der Infusionskammern. Doch sie werden von der Roboterarmee gestoppt und nur Yo-Yo kann entkommen. Sie entdeckt, dass die Robotersoldaten alle mit Ivanov verbunden sind, den sie versucht auszuschalten.

Johnson und May gelingt es, Hale ausfindig machen und nehmen sie gefangen. Sie offenbart den beiden Rubys Plan, die gesamte Welt zu zerstören und bringt sie zu ihr. Bei ihr angekommen, kann das Schlimmste gerade noch verhindert werden. Als Yo-Yo realisiert, wer Ruby wirklich ist, holt sie zum Gegenschlag aus. Zurück am Leuchtturm, versucht Talbot Robin zu entführen. Aber Coulson und Mack können ihn rechtzeitig überwältigen.

Coulson versucht die Basisstation gegen die Übernahme von Qovas zu verteidigen, der mit seinen Truppen an das Gravitonium kommen will. Um die S.H.I.E.L.D. Agenten zu retten, friert Talbot Simmons ein und absorbiert das restliche Gravitonium. Dank seiner neuen Kräfte schafft er es, den Angriff abzuwehren und mit Coulson zu fliehen. Unterdessen gelingt es Johnson, Robin und Polly mit der Hilfe von Caine wiederzufinden.

Nachdem Talbot auf das Schiff der Qovas gelangt, übernimmt er die Führung und besteht auf eine Anhörung mit der Konföderation. Kasius’ Vater überzeugt Talbot davon, nach einer weiteren Quelle für Gravitonium zu suchen, um noch stärker zu werden und die Invasion von Thanos zu stoppen. Zurück im Leuchtturm gelingt es dem Team den Zephyr startklar zu machen, um ebenfalls zum Schiff der Konföderation zu gelangen.

Coulson und May werden von Qovas in eine Zelle gesperrt, während Mack und Yo-Yo Talbot mit seinen bösen Absichten konfrontieren. Deke kann Coulson und May befreien. Nachdem sie einen erneuten Angriff abwehren konnten, kehren sie zurück, doch dann wird Coulson ohnmächtig. Fitz und Simmons finden glücklicherweise das rettende Serum. Die Agenten stehen jedoch vor einer schwierigen Entscheidung.

Im spannenden Finale stellt sich das Team der Herausforderung um Coulsons Leben oder Tod. Die falsche Entscheidung wird die Zerstörung der Erde verursachen. Die Agenten teilen sich deshalb auf: Mac, May und Fitz retten Personen, während Daisy & Co.ulson Talbot verfolgen. Talbot hat sein Schiff gelandet und beginnt bereits das Gravitonium aus der Erde zu ziehen. Werden sie Talbot stoppen können und werden Couslon und Daisy den Kampf überleben?