Un anno dopo la morte del direttore Coulson, lo S.H.I.E.L.D. si sta ricostruendo sotto la guida di Mack e si trova a esaminare una serie di anomalie energetiche costituite da estranei ostili che emergono da dei portali. Nello spazio profondo, gli agenti Daisy Johnson, Jemma Simmons, Piper e Davis cercano Leo Fitz che è stato visto per l'ultima volta in una camera a condensazione su un'astronave con il Chronicom Enoch; trovata l'astronave abbandonata e la camera vuota Simmons apprende che questa è stata creata su Naro-Atzia, e, nonostante gli altri decidono di tornare sulla Terra, a seguito di un conflitto con un incrociatore della Confederazione, Simmons riesce a impostare le coordinate per quest'ultimo. Nel mentre, sulla Terra, Mack e Melinda reclutano il dott. Marcus Benson per aiutarli a fondare un'accademia dello S.H.I.E.L.D. e fornire supporto scientifico per comprendere i fenomeni inspiegabili che stanno accadendo.

Sarge e il suo gruppo incominciano a fare provviste per la missione e nascondono il loro camion usando tecnologia di occultamento. Rapinano quindi una gioielleria per raccogliere gemme piezoelettriche, attirando però l'attenzione dello S.H.I.E.L.D. May e Yo-Yo guidano una squadra per catturare Sarge e il suo gruppo, ma vengono chiusi fuori dal caveau. Per un presentimento, May trova il camion nascosto dove il gruppo di Sarge sta usando un portale per spostare le gemme fuori dal caveau. May stende Jaco, Snowflake e Pax, ma esita quando vede Sarge, venendo spinta attraverso il portale, mentre i quattro fuggono. Indagando su Tinker, Benson decripta un suo chip di memoria e trova una registrazione di Sarge e la sua squadra che osservano la distruzione di un pianeta. Nello spazio, Fitz è fuori dalla criostasi e si nasconde in una nave cargo con Enoch. Vengono però scoperti dal controllore della nave, Viro, che minaccia di ucciderli a meno che non lavorino come schiavi.

Fitz e Enoch arrivano su Kitson, dove la loro nave viene rubata sotto minaccia armata. Decidono di recarsi al casinò per vincere abbastanza denaro per una nuova nave nonostante nel locale sia in vigore una regola ferrea contro i "robot". Nel frattempo, il gruppo di Daisy arriva su Naro-Atzia, dove vengono abbordati da un cacciatore di taglie che cerca Fitz. Intanto, Enoch vince diverse partite consecutive, ma viene ingannato e perde tutto. Daisy, Simmons e Davis mangiano dei "dolcetti" alieni, per poi scoprire a proprie spese che si trattava di allucinogeni. Il cacciatore di taglie, che si scopre essere un altro Chronicom, stende Davis e disabilita i sistemi di Enoch da remoto, rivelando che Enoch è un "robot". Nonostante sia drogata, Daisy riesce a sconfiggere la banda del cacciatore Chronicom, mentre Simmons si riunisce per un momento con Fitz prima che lo stesso cacciatore di taglie lo teletrasporti con sé, lasciando lei ed Enoch confusi.

Viene rivelato che Deke Shaw ha creato un'azienda usando la tecnologia dello S.H.I.E.L.D. Intanto, Sarge e la sua squadra rintracciano un uomo apparentemente normale e lo uccidono con uno strano coltello. Il corpo viene portato a Benson, il quale scopre un parassita alieno simile a un pipistrello, che si rianima e vola nel sistema di ventilazione della base una volta che il coltello viene rimosso. La squadra di Sarge dà quindi la caccia a Shaw, il loro nuovo obiettivo, con lo stesso Sarge che finge di essere Coulson per avvicinarsi a Shaw. Mack, May e una squadra d'assalto entrano nell'edificio e cercano di catturare Sarge e il suo team vivi, ma nonostante Mack riesca a catturare Pax e Jaco, e May riesca a sconfiggere Snowflake, Sarge ha la meglio su di lei e la rapisce. Nel frattempo, alla base, il parassita vola dentro la bocca di Keller e incomincia a fondersi col suo sistema cardiocircolatorio.

Sotto la custodia di Sarge, May viene costretta a uccidere un uomo infettato dal parassita. Sarge le rivela quindi che questo era parte degli "Shrike", parassiti che infettano mondi e li distruggono per conto del loro creatore, e che lui ha intenzione di fermarli una volta per tutte. Alla fine, May riesce a ribaltare la situazione e porta Sarge alla base. Intanto, nello spazio, la squadra di Daisy viene catturata dai Chronicom guidati da Atarah, l'ex superiore di Enoch. Dopo che il loro pianeta è stato distrutto da una misteriosa piaga, hanno preso le navi della Confederazione per difendersi e hanno rapito Fitz per scoprire il segreto per viaggiare nel tempo. Con Enoch che li tradisce e senza nessun'altra scelta, Simmons si arrende ai Chronicom per riunirsi con Fitz, così che Daisy e il resto della squadra restino in vita e possano tornare sulla Terra. Enoch si riunisce con Fitz e lo mette al corrente di cosa è successo prima di intossicarlo con del gas, tradendo anche lui.

Atarah utilizza un congegno per intrappolare Fitz e Simmons nelle proprie menti costringendoli a lavorare insieme per comprendere la logica dei viaggi nel tempo. Mentre sono imprigionati, Fitz viene a sapere da una riluttante Simmons delle sue avventure coi viaggi nel tempo, incluse la morte del sé stesso del futuro alternativo e di Coulson. I due vengono poi inseguiti da Leopold, l'alter-ego malvagio di Fitz del Framework, e da una Simmons zombie, formatasi dal dolore e dai brutti ricordi soppressi di tutta una vita. Dopo una breve lite, Fitz e Simmons si riappacificano e affrontano le loro paure. Vengono quindi liberati da Enoch, che ha cambiato idea sulla propria lealtà e riesce a stendere Atarah e gli altri Chronicom. I tre quindi si teletrasportano via verso una destinazione ignota. Sulla Terra, intanto, Daisy informa Mack della situazione di Fitz e Simmons, e viene a sapere che la Terra è stata invasa dalle stesse creature responsabili della distruzione del pianeta dei Chronicom.

Fitz, Simmons ed Enoch si teletrasportano di nuovo su Kitson, dove vengono catturati dal padrone del pianeta e costretti a un gioco con le loro vite in palio, rischiando la decapitazione. Ma una misteriosa mercenaria chiamata Izel interviene e compra la loro libertà, in cambio del loro aiuto a trovare un artefatto sulla Terra. Mentre preparano la nave per la partenza, Enoch li saluta in quanto ha ormai completato la sua missione iniziale, e decide di andare ad aiutare il suo popolo. Sulla Terra, lo S.H.I.E.L.D. tenta di interrogare Sarge e la sua squadra invano. Usando uno dei suoi tracker, il team localizza due ospiti Shrike e li cattura, ma entrambi gli ospiti incominciano a tremare quando vengono messi accanto, creando un'altra esplosione di cristalli. Sarge svela che la loro debolezza è l'esposizione al freddo, permettendo così di salvare May e Yo-Yo in tempo, in cambio della libertà sua e della sua squadra.

Sarge rivela che un gran numero di ospiti Shrike convergerà in un punto specifico per creare una torre di cristalli, per preparare l'arrivo della "Bestia". Mack incarica Daisy, May e Deke di accompagnare Sarge e Snowflake nel punto, mentre lui li segue in segreto a bordo dello Zephyr. Imprigionato sulla nave, Pax confessa a Yo-Yo che il piano di Sarge è di usare una bomba per far esplodere la torre ed eliminare la Bestia, che Sarge rivela essere Izel. Mentre si dirigono verso la Terra, Fitz e Simmons scoprono da Izel che lei sta cercando i monoliti, conosciuti come i Di'Allas. Izel incomincia in segreto a usare gli Shrike per infettare l'equipaggio della nave uno dopo l'altro, finché rimangono solo Fitz e Simmons. Intanto, su Kitson, Enoch stabilisce un contatto con uno dei suoi soci e gli propone un'alleanza; nel frattempo, però, i cacciatori Chronicom tentano di fermare Enoch usando la loro macchina dei ricordi per scoprire qualcosa con i ricordi di Fitz e Simmons.

Sarge prende il controllo dello Zephyr e ordina a Mack di inseguire la nave di Izel. Deke non riesce a disinnescare la bomba, ma mentre il tir sta per schiantarsi contro la torre, Daisy usa i suoi poteri per contenerla, riuscendo a evitare che esploda. Quando Fitz e Simmons riescono a mettersi in contatto con lo S.H.I.E.L.D., Sarge minaccia Izel, che, credendo che Fitz e Simmons cospirino contro di lei, ordina all'equipaggio della nave di eliminarli. Intanto, Yo-Yo convince Jaco a ricordare lo scopo della sua battaglia, portandolo dalla loro parte. Mack si libera con l'aiuto di Yo-Yo e mette fuori combattimento Sarge. Mack, Yo-Yo, Davis e Jaco si infiltrano quindi sulla nave di Fitz grazie al portale aperto da Jaco, e salvano Fitz e Simmons, ma Izel sembra scomparsa. Il gruppo fugge dalla nave e si riunisce con Daisy e gli altri sul tir, ma Jaco decide di tornare indietro e far detonare la bomba per uccidere Izel, sacrificandosi.

Il corpo di Sarge viene portato al laboratorio, dove Fitz e Simmons scoprono che è ancora vivo, e che le sue ferite stanno guarendo in fretta. May si consegna e confessa di non ricordare di aver sparato a Sarge. Alla fine, il team capisce che Izel ha il potere di possedere le persone, provocando in loro un blackout durante il periodo in cui sono controllati, così che non ricordino nulla, e che si è infiltrata nel Faro attraverso Davis, posseduto mentre questi era sulla sua nave. Mack mette la base in isolamento, e riunisce tutti sul ponte di comando per un interrogatorio in modo da capire quale corpo Izel stia possedendo. Dopo che Mack rinchiude Daisy e Yo-Yo per evitare che vengano controllate, Izel compare e chiede che le vengano consegnati i monoliti. Gli agenti tentano di fermarla, ma Izel continua a saltare da un corpo all'altro fin quando getta Davis da una sporgenza, uccidendolo prima di prendere Mack. Fitz deduce quindi che i monoliti rappresentavano spazio, tempo e creazione.

Izel deve portare l'energia dei monoliti in un tempio specifico, facendo venire a tal proposito Benson (l'unico a sapere la sua posizione) sullo Zephyr, mentre lei controlla Mack. Nonostante Yo-Yo riesca ad avvisarlo prima che questi riveli la posizione del tempio, Izel utilizza l'energia dei monoliti per tormentare Benson con una manifestazione del suo defunto marito Thomas, e Benson confessa la posizione. Yo-Yo e Mack riescono ad ingannare Izel in modo da liberare Benson dallo Zephyr all'interno del modulo di contenimento, per permettere allo S.H.I.E.L.D. di sapere dove sono diretti. Deke capisce che la possessione di Izel si basa sulle vibrazioni, e lui e FitzSimmons iniziano a lavorare su un dispositivo per ostacolarla. Daisy legge finalmente la lettera che Coulson le aveva lasciato, e spezza il collo a Sarge durante l'interrogatorio, ma questi torna più forte di prima e inizia a distruggere il Faro, provando a fuggire.

Izel si impossessa di Flint per ricostruire i Monoliti, creando un portale dove la sua gente aspetta il segnale per invadere la Terra. Deke, intanto, porta lo staff della sua compagnia tecnologica in un piano del Faro precedentemente vuoto in modo da produrre in massa i dispositivi necessari a tenere Izel fuori dai loro corpi e trasformare i coltelli di Sarge in proiettili ammazza-Shrike, quindi May, Sarge, Piper e Daisy portano un Quinjet al tempio. Daisy fa allontanare gli zombie, mentre May e Sarge vanno ad affrontare Izel. Stanco di non essere rispettato da nessuno, Deke usa il dispositivo per il teletrasporto rubato per andare nel tempio e liberare Mack, Yo-Yo e Flint, ma non ha abbastanza energia per il ritorno; riesce tuttavia a piazzare una videocamera per mostrare a Fitz e Simmons cosa sta facendo Izel e arriva al Quinjet a piedi. Mack e Yo-Yo fanno scortare Flint al sicuro da Piper, ma rimangono intrappolati nello Zephyr insieme a Daisy da un'orda di zombie.

Fitz e Simmons comunicano al team sul campo cos'è successo a May, ma le comunicazioni vengono interrotte e il Faro viene messo in isolamento. In una stanza con la tecnologia del Framework, Fitz e Simmons si preparano a sacrificare sé stessi per distruggerlo così che i Chronicom non possano usarlo, ma Enoch, con le sembianze del suo ex contatto, li salva e propone loro un piano. Con lo Zephyr disabilitato, Mack fa pilotare il Quinjet a Deke per portarlo da loro, ma Yo-Yo viene infettata da uno Shrike. Izel ritorna dal portale, ma May la pugnala da dietro, uccidendola e liberando Yo-Yo, provocando la morte di tutti gli altri Shreik, così che Mack possa uccidere Pachakutiq, chiudendo il portale. Mentre May muore lentamente, arriva Simmons con una squadra di scienzati e uno Zephyr migliorato, mettendo May in una cella criostatica. Tutti riescono a scappare prima che i Chronicom facciano fuoco e distruggano il tempio e i Monoliti.

Coulson e gli agenti dello SHIELD vengono scaraventati indietro nel tempo, e rimangono bloccati nella New York del 1931: lo Zephyr e' impazzito, e non si sa cosa puo' succedere.

Ora che sanno come sbrogliare l'intricato filo che tiene insieme la linea del tempo, gli agenti si chiedono se 'preservare' il futuro sia davvero la cosa giusta da fare...

Il balzo temporale inaspettato blocca Enoch nel 1931 e spedisce il resto della squadra in un'altra epoca ignota: salvare il futuro e' sempre piu' difficile.

L'agente Phil Coulson sta per comprendere i motivi dell'importanza che il giorno 22 luglio 1955 ha per l'intera storia dello SHIELD...

Il team di Coulson si riunisce con altri agenti dello SHIELD e insieme scoprono come contrastare l'ultimo piano del Chromicon. Ma lo Zephyr fa un nuovo salto in avanti...

La copertura e' saltata e lo Zhephyr danneggiato: ora la squadra deve aiutare i genitori di Mack, aggiustare la nave e soprattutto salvare lo SHIELD da un assalto chronicom.

Rimasto bloccato nel 1982, Mack cerca di affrontare in modo nuovo la morte dei suoi genitori. Deke intanto trova nuovi agenti.

Col sistema di guida dello Zephyr guasto, la squadra sfreccia attraverso il tempo verso il disastro totale: l'unica speranza rimane Yo-Yo, anche se temporaneamente senza poteri.

Una tempesta temporale sconvolge lo Zephyr, spingendolo verso la distruzione e costringendo Daisy e Coulson a rivivere i loro falliti tentativi di salvare la squadra.

La squadra torna nel 1983, dove Nathaniel e Kora stanno faticosamente radunando un esercito, e scopre di dover affrontare un nuovo potente nemico per fermare Malik.

Con l'aiuto di Kora all'interno, Sibyl e Nathaniel continuano la loro battaglia per rendere oscuro il futuro dello SHIELD, e sembrano avere la meglio...

Sibyl cerca Fitz dentro la memoria di Jemma. Intanto lo SHIELD tenta il tutto per tutto per fermare Nathaniel e i tentativi dei Chronicom di riscrivere la storia...

Nell'ultimo episodio ha inizio la battaglia finale degli agenti dello SHIELD contro i Chronicom, destinata a decidere le sorti del mondo conosciuto fino ad ora.