En Utah, une femme est accusée d'avoir provoqué la destruction d'un accélérateur de particules en utilisant des pouvoirs télékinétiques. L'équipe de Coulson se rend sur place et prend en charge la scientifique qui est convaincue d'être possédée. Coulson insiste pour que May s'occupe de la détenue, ce qui surprend Skye.

À la lumière des Accords de Sokovie, et avec l’HYDRA oblitérée, le S.H.I.E.L.D. est de nouveau légitime et n’a plus besoin d’opérer dans l’ombre. Depuis que Coulson est mort aux yeux du monde, l’organisation a besoin d’un nouveau Directeur pour lui servir de visage. Coulson se retrouve dans le rôle d’agent et fait équipe avec Mack, et ensemble, ils sont chargés de traquer et de confirmer la présence de personnes améliorées, alias les Inhumains. L'agent May est chargée d'entraîner des équipes d'intervention, tandis Fitz et Simmons ont franchi une étape supplémentaire dans leur relation.

Les scientifiques spectraux s'attaquent à la prison où est détenu Eli Morrow. Coulson monte une équipe d'intervention d'urgence pour le récupérer avec Daisy, toujours rebelle à l'idée de retourner au SHIELD, et Robbie, dont le pouvoir incontrôlable risque de compromettre la mission. Simmons est retenue par le directeur Mace, alors qu'elle doit passer au détecteur de mensonges.

Le directeur Mace veut reprendre le contrôle des opérations menées par Coulson alors qu'il a Daisy et les frères Reyes à bord de son Quinjet. Cachés, Robbie finit par révéler toute la vérité sur le Ghost Rider et comment il a obtenu ses pouvoirs. Le moment est mal choisi car Lucy Bauer et Eli Morrow sont parvenus à rassembler les moyens qui leur permettront cette fois de mener à bout leur expérience sur le Darkhold.

Coulson, Fitz et Robbie ont disparu dans le souffle de l’explosion du générateur conçu par Eli Morrow, capable désormais de créer de la matière ex nihilo. Ils sont en réalité déphasés, pris dans une dimension parallèle, où ils vont tenter de guider le SHIELD vers une solution, mais l'esprit du Rider a un autre plan. Simmons découvre la teneur de sa mission secrète : étudier le cocon terrigène que gardait en secret le sénateur Nadeer.

Mace organise une conférence de presse pour vanter les exploits de Johnson. Mais il est pris pour cible par un sniper. Il parvient à en réchapper et est pris en charge dans un avion du SHIELD. Mais ce dernier explose en vol et s'écrase en forêt.

L'agent Billy Koening est enlevé par des hommes du Supérieur. Ils veulent lui faire avouer l'endroit où se trouve le Darkhold. Coulson interroge l'humanoïde de Radcliffe qui lui fait des révélations sur le père de Fitz.

Une bombe a explosée dans le bureau de la sénatrice Nadeer, la tuant elle et plusieurs personnes. Le SHIELD, déjà mal vu pour protéger des Inhumains, se charge de l’enquête et découvre que le Supérieur a voulu vérifier si elle n'était pas inhumaine grâce à un cristal terrigène, mais que c'est Shockley, chargé de l'opération qui a acquis des pouvoirs et causé l'explosion. Coulson et Mack partent en Espagne retrouver la femme qui a inspirée Radcliffe la création d'AIDA.

Le Supérieur a mis en place un jeu de traque pour Coulson afin de le mener dans son repaire, où il l’attend, torturant Mace sous le regard fasciné d'AIDA. Coulson revient ainsi sur le lieu d'une de ses anciennes missions en Russie où il a croisé pour la première fois la route du soldat russe avec May.

Fitz et Simmons ont découvert que plusieurs membres de l’équipe ont été remplacés par des LMD lors de l’attaque de la base du Supérieur. Le doute s'empare de chacun d'entre eux, alors que les robots coordonnent leurs actes pour capturer les derniers humains en liberté dans le repère du SHIELD.

La course contre la montre s'enclenche pour Daisy et Jemma, mais tous ne semblent pas décidés à rentrer. Lorsque les deux coéquipières emmènent l'équipe vers le portail, elles constatent qu'Aïda a anticipé leur mouvement.

Coulson et Melinda tentent de s'échapper de la plateforme pétrolière sur laquelle ils se sont retrouvés. Jemma et Daisy, elles, doivent faire face à une attaque massive de la part d'Ivanov.

L'explosion de la balise près des trois monolithes a créé une brèche dans l'espace-temps, vers une dimension générant des manifestations des peurs des agents présents. Pour aller la refermer, Coulson est prêt à se sacrifier, ayant pris conscience que les événements menant à la destruction du monde ont commencé et qu'il est déjà mourant.

L'équipe du SHIELD a besoin de plus de gravitonium pour fermer la brèche, mais le matériau a été perdu depuis la fin de Cybertek et HYDRA. Werner von Strucker a été récupéré par la générale Hale, qui veut utiliser sa mémoire éidetique pour déterrer les secrets d'HYDRA.

Pour retrouver Coulson, Daisy veut utiliser le pouvoir de Robin Hinton. Elle confie la base à Mack, mais Fitz, Simmons et Yo-yo, qui savent qu'ils survivront à la destruction de la Terre, vont avoir leur propre plan. Dans le repaire de l’HYDRA, Coulson planifie son évasion avec Carl Creel, alors que Ruby et Werner von Strucker progressent dans leur plan.

Coulson et Talbot se sont enfuis grâce au téléporteur de Hale, mais bien que Daisy arrive pour les sauver, Ruby est également à leurs trousses. Fitz, Simmons et Yo-yo sont partis prendre d'assaut une usine gardée par les hommes du Supérieur, où Hale garde ses secrets.

La mort de Ruby et la disparition de la générale Hale laisse le SHIELD dans le doute sur les changements à venir pour le futur et avec toutes les tensions dans l’équipe irrésolues. Ils se préparent à déplacer le gravitonium quand Qovas, l'allié Remorath de la générale Hale, lance son attaque contre le Phare. Daisy est partie à temps, à la recherche des projets de Cybertek qui pourraient sauver Coulson.

Devenu surpuissant par le gravitonium, Talbot se rend sur le vaisseau Remorath et se sent prêt à défier la Confédération avec Coulson. Sur Terre, Daisy revient avec de quoi relancer le projet Centipede et constate les divisions profondes entre les membres du SHIELD.

Talbot devient incontrôlable et impossible à arrêter dans sa quête pour obtenir plus de gravitonium, tuant quiconque se met sur son chemin. Coulson, May et Daisy sont toujours prisonniers des derniers membres de la Confédération et leur seul renfort est Deke. Fitz et Simmons essaient de mettre au point une version du sérum Centipède qui pourrait sauver Coulson.

Graviton a trouvé grâce à Robin un gisement de gravitonium au cœur de Chicago. La ville subit des tremblements de terre violents. Alors que l'équipe choisit d'utiliser le sérum Centipède pour sauver Coulson, ce dernier donne discrètement le sérum à Daisy pour qu'elle aille affronter Talbot.

Dans l'espace, Daisy, Simmons et les agents Davis et Piper essaient de retrouver le conteneur de Fitz, alors en stase cryogénique dans un vaisseau mais détruit par une force inconnue. Sur Terre, Mack a repris la reconstitution du SHIELD un an après la mort de Coulson. Si une équipe de terrain a été formée et enrôlée par May, il reste à embaucher des scientifiques pour enquêter sur les phénomènes de distorsion de la réalité qui apparaissent ponctuellement à travers le monde.

Fitz et Enoch sont abandonnés sur la planète Kitson avec pour seul paiement un jeton pour le casino de la planète, connue pour être un repère de criminels. Daisy et Simmons rejoignent la planète à leur tour, mais y débarquent dans un état second et avec un tueur à leurs trousses.

Sur Terre, May a été capturée par le commando de Sarge, intrigué par le fait qu'elle semble le connaître mais surtout décidé à la recruter dans sa mission. Dans l'espace, le vaisseau de Daisy et Simmons est intercepté par les Chronicoms détenant Fitz et voulant obtenir le secret du SHIELD : le moyen de voyager dans le temps pour sauver leur planète.

Afin de faire face à la bête de la Galaxie qui mange les planètes, l'équipe sur Terre demande de l'aide mais au mauvais endroit... De retour sur la comète Lazy, il se passe quelque chose de bizarre avec l’équipage d’Izel...

Pas le temps pour l’équipe de rattraper son retard, il y a une planète à sauver !

May a abattu Sarge de sang froid. Toute l'équipe du SHIELD est stupéfaite mais prend conscience peu à peu que ce geste ne ressemble pas à l'agent. Quand elle affirme quelques heures plus tard ne pas se souvenir de ses aveux, l'équipe réalise qu'Izel se cache parmi eux. Simmons se charge du corps de Sarge et à sa grande surprise, il se régénère.

Le portail a permis à Fitz de venir de la ligne temporelle originale par le Royaume Quantique. Deke reste pendant que les autres retournent au moment où les Chronicoms ont attaqué le Temple, avec les vaisseaux menés par Sibyl derrière eux. En chemin, Fitz aide Simmons à se rappeler le sens de leur mission et ce qui l'a poussé à suivre le plan d'Enoch.