Con el coronel Glenn Talbot acechándolos, Coulson y su equipo se refugian y comienzan a revelar los secremos más peligrosos de S.H.I.E.L.D.

Cuando ya no hay nadie en quien confiar, la Agente María Hill se une a Coulson. Por otro lado, Skye se encuentra con Ward y descubre que está con HYDRA, advirtiendo al equipo en un mensaje.

Coulson, y su equipo están ahora fugitivos con recursos limitados, pero esto no evitará proteger al mundo de potentes amenazas invisibles en todas partes.

Cazado y quedandose sin soluciones,, Phil Coulson, pone a su equipo en la línea de fuego con la esperanza de salvar a todos. Pero con el General Glenn Talbot, HYDRA, Creel y Carl en el ataque, pueden sobrevivir? Mientras tanto, un misterioso Doctor alberga algunos peligrosos secretos que podrían destruir uno de nuestros principales miembros del equipo.

Mientras estaba en una misión para aprender más sobre los secretos de la misteriosa escritura, Coulson se encuentra atacada por la única persona en quien puede confiar: La Agente Melinda May. Mientras tanto, el resto del equipo está atrapado en una situación explosiva, y es el turno de Fitz salvarlos, pero, podrá lograrlo?

El mundo da vuelta contra S.H.I.E.L.D. cuando H.Y.D.R.A. se hace pasar por ellos para atacar Las Naciones Unidas, y un enemigo inesperado paga el precio a causar su perdición.

Impactantes revelaciones amenazan con destruir el equipo de Coulson aparte mientras se ocupan de las consecuencias de su guerra con Hydra. Mientras tanto, un traidor potencial de Hydra hace un movimiento peligroso.

Coulson y su equipo todavía están lidiando con una impactante revelación que deja el equipo fracturado mientras deben decidir qué hacer con uno de los suyos. Mientras tanto, Bobbie y Mack revelan su verdadera misión a Hunter, mientras que en otra parte, Ward y la Agente 33 se embarcan en una misión personal.

Coulson y el General Talbot se ven forzados a unirse y asistir a un simposio mundial sobre los Inhumanos, donde se sospecha que Malick tiene un hombre dentro. A medida que el equipo S.H.I.E.L.D. se acerca más a la verdad, se revela un traidor inesperado.

El equipo S.H.I.E.L.D se queda cojo y diezmado cuando Hive continúa influenciando a los Inhumanos para que se pongan de su lado. Pero una pequeña esperanza reluce cuando los agentes Fitz y Simmons toman una iniciativa que puede detener la maníaca situación de los Inhumanos de una vez por todas.

Como consecuencia de los eventos de “Capitán América: Civil War”, S.H.I.E.L.D. se siente presionada a revelar su implicación con Inhumanos. Pero con las apuestas más altas que nunca y Hive haciéndose cada vez más fuerte, el equipo es puesto a prueba de formas a las que nunca se hubieran anticipado.

Es el enfrentamiento que se ha producido durante la temporada mientras S.H.I.E.L.D. se enfrenta a Hive, y cuando su plan maestro es finalmente revelado, el equipo tiene que entrar en acción.

Coulson y Mack descubren un sorprendente secreto sobre Mace, algo que deja a S.H.I.E.L.D. en una posición peligrosa.

Coulson autoriza una misión para espiar la oficina de Nadeer contra el consejo de Talbot, pero las cosas van mal. Mientras tanto, Holden encuentra la clave para mantener a Melinda encarcelada, y Fitz descubre lo que su amigo está haciendo.

La victoria de Coulson y el equipo en el Framework dura poco cuando aparece un enemigo más mortal aún dispuesto a enfrentarse a todos ellos.

Con la sorprendente aparición de Ghost Rider, Coulson y el equipo intentan impedir que Aida acabe con el mundo.

La historia de Hale con Hydra se revela mientras trata de convencer a Coulson de que una sus fuerzas con ella. Mientras tanto, Fitz pide su libertad para que pueda ayudar a descubrir por qué Hale quiere a su líder.

Coulson convence a uno de los seguidores de Hale para que lo ayude. Mientras, Jemma y Elena aleboran un plan para liberar a Fitz, a la vez que Daisy y Melinda recurren a Robin en busca de ayuda.

Deke resulta herido tratando de ayudar a Daisy, mientras que Fitzsimmons y Elena descubren lo que Hale planeó. Por otro lado, Melinda confiesa algo a Coulson.

Daisy retira de la partida a Coulson y reúne a un equipo para detener a Ruby antes de que se convierta en la Destructora de mundos.

Qovas envía a sus hombres a buscar el Gravitonium, y encuentra a un equipo destrozado por la sospecha y la desconfianza mutua... y sin señales de Daisy.

Talbot y Coulson van a negociar con la Confederación, mientras que Daisy insta a Jemma a encuentrar la manera de hacer que la tecnología Centipede funcione.

El futuro de Daisy como la destructora de mundos podría cambiar drásticamente.

El equipo se encuentra inmerso en el reto de intentar salvar la vida de Coulson, conscientes de que una mala decisión podría llevar a la destrucción de la Tierra.