Seattle, Washington. Joey Gutierrez, un neo-inumano capace di sciogliere il metallo, braccato dall'Unità di Contenimento delle Minacce Avanzate (UCMA) viene tratto in salvo da Daisy, Mack e Hunter che lo prendono sotto la custodia dello S.H.I.E.L.D. mettendolo al corrente del suo retaggio ottenendo il solo risultato di sconvolgerlo e farlo infuriare, motivo per cui Daisy decide quindi di chiedere l'aiuto di Lincoln, che nel frattempo ha deciso di costruirsi una vita normale come dottore. Nel frattempo Coulson si mette in contatto con la leader dello UCMA, Rosalind Price, nel tentativo di capire perché i suoi uomini catturino gli Inumani, dalla loro conversazione tuttavia essi capiscono che anche qualcun altro li sta cercando e uccidendo: Lash, mostruoso inumano che attacca l'ospedale in cui lavora Lincoln nel momento in cui questi viene contattato da Daisy e Mack; all'arrivo dello UCMA Lash si ritira e Daisy, prima di fare altrettanto, tenta di convincere Lincoln a tornare nello S.H.I.E.L.D., sebbene questi si dia invece alla fuga. In seguito il presidente degli Stati Uniti annuncia ufficialmente la creazione dello UCMA, una nuova organizzazione impegnata nel contenimento di possibili minacce superumane. Nel frattempo Fitz, all'ossessiva ricerca di un modo per liberare Simmons dal monolite Kree, si reca a Tangeri, Marocco, per sottrarre a dei trafficanti locali un'antica pergamena rinvenuta tempo addietro con l'artefatto e che, secondo le storie, descrive cosa sia il monolite. Una volta rientrato alla base con la pergamena tuttavia, scopre che vi è incisa una sola parola: "morte" (ebraico: מוות).

Il dottor Andrew Garner viene chiamato dallo S.H.I.E.L.D. per valutare Joey e decidere se sia idoneo o meno a unirsi al team di superumani che Daisy sta tentando di mettere insieme; nel frattempo Hunter ottiene da Coulson l'autorizzazione per andare a scovare Ward e ucciderlo, motivo per il quale l'ex-mercenario decide di contattare May, che da diversi mesi si è dimessa dallo S.H.I.EL.D., convincendola a unirsi alla missione. Contemporaneamente Ward, deciso a far risorgere e rafforzare l'HYDRA, recluta tra le sue file il giovane Werner von Strucker, figlio del defunto barone von Strucker. Dopo aver rinvenuto, nell'area sotto vuoto in cui è tenuto il monolite, della sabbia che predata la Terra di millenni, Fitz deduce che l'oggetto è il portale per un altro pianeta, motivo per cui il team chiede aiuto all'asgardiano Elliot Randolph, il quale, ricordando delle storie sentite nel corso della sua vita millenaria, conduce lo S.H.I.E.L.D. a un vecchio castello inglese in cui, nel 1839, un gruppo di lord ha costruito una macchina per aprire il monolite attraverso le vibrazioni, nella vana speranza di esplorare il mondo dall'altra parte del portale. Sebbene dopo un primo tentativo la macchina si rompa, grazie ai suoi poteri Daisy riesce a riprodurre le stesse vibrazioni, tenendo l'artefatto aperto abbastanza a lungo da permettere a Fitz di gettarvisi con una fune di sicurezza, lanciare dei segnali luminosi attirando l'attenzione di Simmons e salvarla riconducendola a casa indenne ma profondamente traumatizzata.

Lincoln, datosi alla macchia, viene braccato dallo UCMA che diffonde la sua foto ai principali media facendo sì che anche il vecchio amico da cui il ragazzo si è rifugiato lo tradisca dopo averlo sentito definire dal telegiornale come una "minaccia aliena". Intanto Coulson si incontra con Rosalind Price e tenta di convincerla a lasciare che sia lo S.H.I.E.L.D. a prendere in custodia Lincoln ma, nel momento in cui la donna gli rivela di essere in possesso di una foto di Daisy, per evitare che lo UCMA inizi a dare la caccia anche a lei Coulson si arrende alle condizioni di Price permettendo ai suoi uomini di catturare Lincoln, nel frattempo raggiunto da Mack e Daisy, con cui scambia un bacio prima di sfuggire nuovamente allo UCMA, la quale decide dunque di prendere Daisy al suo posto, cosa che spinge Coulson a stringere un accordo con Price mettendo l'esperienza e le risorse dello S.H.I.E.L.D. al servizio dello UCMA per catturare gli Inumani in cambio dell'incolumità della sua protetta. Nel frattempo May e Hunter si incontrano con un contatto di quest'ultimo nell'HYDRA, che li fa accedere a un circolo di lottatori clandestino in cui i vincitori si dimostrano degni di lavorare per l'HYDRA. Nel corso del combattimento Hunter affronta e uccide il suo contatto riuscendo così ad entrare nelle file dell'HYDRA. Contemporaneamente, Simmons, ancora traumatizzata dall'esperienza aliena, fatica a riadattarsi all'ambiente terrestre, motivo per cui Fitz cerca di aiutarla a tornare alla sua vecchia vita.

Lo S.H.I.E.L.D. recluta Alisha, una degli ex-residenti di Aldilà, per localizzare una coppia di Inumani non riuscendo tuttavia ad impedire che vengano brutalmente assassinati da Lash, il quale lascia nuovamente la scena del crimine indisturbato nonostante i tentativi d'inseguirlo di Mack e Daisy, che però riesce a recuperare un'email dal computer delle due vittime facendo risalire la squadra a Dwight Frye, un inumano capace di percepire la presenza dei propri simili e convinto che Lash stia compiendo una sorta di "missione divina", motivo per cui lo aiuta a trovare le sue vittime. Nel frattempo May si reca alla base per informare Coulson che Hunter sta iniziando a manifestare un'eccessiva noncuranza del pericolo nella missione in quanto accecato dal proprio risentimento verso Ward, ottenendo dal direttore di avere una maggiore copertura per l'imminente incontro tra i due. In seguito all'arresto di Frye da parte dello UCMA, Price consente a Daisy e Mack di accompagnarli alla loro base così che possano constatare il modo in cui vengono trattati i loro prigionieri inumani, nel corso del tragitto, tuttavia, Lash attacca il furgone, sconfigge con facilità tutti gli agenti presenti e uccide Frye; nonostante le ferite riportate Daisy riesce a scorgere la figura dell'essere che, prima di allontanarsi, assume le fattezze di un comune umano. Contemporaneamente Hunter viene condotto alla base dell'HYDRA dove incontra il direttore Ward e lo attacca dando inizio a uno scontro a fuoco nel corso del quale May giunge in suo soccorso permettendogli di mettere apparentemente con le spalle al muro il nemico, il quale tuttavia rivela che alcuni suoi uomini, capitanati da Werner, hanno in ostaggio Andrew e lo uccideranno qualora lui non riesca a fuggire; a tale rivelazione, nonostante May sembri intenzionata ad arrendersi, Hunter non fa una piega e spara in direzione di Ward, ferendolo alla spalla ma non riuscendo a impedirne la fuga e generando come conseguenza l'apparente morte dello psicologo per mano di Werner.

Simmons racconta a Fitz quanto accadutole durante i sei mesi di permanenza sul pianeta alieno: risucchiata dal portale, la ragazza si è ritrovata su un mondo disabitato dalla superficie desertica, dotato di due lune, atmosfera respirabile, una gravità maggiore rispetto alla Terra e apparentemente senza sole; vagando per alcuni giorni scopre una pozza d'acqua abitata da una forma di vita aliena che diviene la sua principale fonte di nutrimento. Settimane dopo si imbatte in Will Daniels, un astronauta mandato sul pianeta nel 2001 dalla NASA assieme a un team di scienziati portati alla pazzia poco dopo il loro arrivo e morti uno ad uno; nel corso di una delle sue uscite Simmons vede una misteriosa figura incappucciata e Will le rivela che si tratta di una pericolosa entità malvagia il cui unico scopo sembra essere uccidere tutti i visitatori del pianeta. Nel momento in cui la biochimica capisce che l'apertura del portale, all'apparenza casuale, può in realtà essere predetta studiando la posizione delle stelle e l'allineamento delle lune, tramite alcuni mesi di ricerca lei e Will riescono a individuare il luogo della nuova apertura del varco che, tuttavia, non riescono a raggiungere in tempo. Ormai rassegnati al loro destino, Will e Simmons si innamorano ma, dopo alcuni mesi, la ragazza vede il segnale luminoso lanciato da Fitz attraverso il portale e corre nella sua direzione assieme a Will che, tuttavia, decide di rimanere indietro e affrontare la sopraggiunta entità per permettere a Simmons di fare ritorno sulla Terra. Finito il racconto, Fitz si reca immediatamente in laboratorio e afferma di voler aiutare l'amica a salvare Will.

Andrew Garner, miracolosamente sopravvissuto all'attacco dell'HYDRA, viene trovato da una squadra di soccorso dello S.H.I.E.L.D. e portato al sicuro alla base mentre il giovane von Strucker riesce a fuggire e, temendo ripercussioni da parte di Ward per aver fallito la sua missione, chiede rifugio al malfamato ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale Gideon Malick. Nel frattempo Hunter viene rimosso dall'incarico di dare la caccia a Ward e May, furiosa per quanto accaduto all'ex-marito, ritorna in attività e lo sostituisce convincendo Bobbi a tornare sul campo per assisterla nell'incarico. Daisy, Mack e un annoiato Hunter, si convincono intanto che Banks, l'intimidatorio braccio destro di Price, sia Lash; motivo per il quale lo tramortiscono e gli prelevano un campione di sangue per farlo analizzare a Simmons. Tuttavia la dottoressa non rileva in lui alcun marcatore genetico inumano, contraddicendo dunque la teoria del terzetto che, però, grazie ai dati trovati sul cellulare dell'uomo, riesce a localizzare il quartier generale dello UCMA esplorandone l'interno tramite un mini-drone, scoprendo con orrore che gli Inumani catturati vengono tenuti in una sorta di animazione sospesa e che Coulson ne è stato messo al corrente da Price, la quale gli rivela di volerli curare poiché, anni prima, non è riuscita a salvare il marito dal cancro. Contemporaneamente May e Bobbi seguono le tracce di Werner von Strucker per estorcergli informazioni su Ward e riescono a localizzarlo nell'appartamento di Malick, che ha tradito il ragazzo vendendolo all'HYDRA in cambio di un favore futuro; mentre infuria la battaglia May riesce a liberare il giovane che, in fin di vita, le rivela come Andrew sia sopravvissuto al suo attacco trasformandosi in Lash.

Maui, Hawaii. Sei mesi prima degli eventi narrati Andrew e May, terminata la loro vacanza, decidono di darsi una seconda possibilità, motivo per cui la donna si prende una pausa dallo S.H.I.E.L.D.; poco dopo però lo psicologo analizza un libro appartenuto a Jiaying ma aprendolo cade uno dei Cristalli Terrigeni che si frantuma in mille pezzi e viene esposto alle Nebbie Terrigene contenutevi, le quali innescano la sua trasformazione in Lash spingendolo a lasciare May per assecondare il crescente desiderio istintivo di cacciare e uccidere gli Inumani che ritiene pericolosi. Nel presente May, venuta a conoscenza della doppia identità dell'ex-marito, lo rintraccia in una struttura dello S.H.I.E.L.D. mentre esegue la valutazione finale su Joey e si confronta con lui spingendolo a rapirla per avere modo di spiegarle con calma le sue ragioni in un luogo appartato. Nel frattempo Coulson convince Price a farlo partecipare a una riunione col presidente riguardo al crescente numero di individui potenziati ma, durante il volo, vengono raggiunti da Mack e Lincoln, uscito dalla latitanza per avvertire lo S.H.I.E.L.D. di aver dedotto l'identità di Lash e che la trasformazione di Andrew sia ancora in corso, difatti, presto non sarà più in grado di tornare alla sua forma umana. S.H.I.E.L.D. e UCMA riescono a localizzare Andrew e May ma, nonostante Coulson tenti di risolvere la situazione con diplomazia, Lincoln, infuriato per gli omicidi compiuti da Lash, attacca lo psicologo inducendolo a trasformarsi dando vita a una violenta lotta nel corso della quale la creatura miete numerose vittime in entrambe le agenzie venendo fermato solo grazie all'intervento di May, che riesce a farlo tornare umano imprigionandolo in un modulo di contenimento e acconsentendo poi a metterlo in animazione sospesa finché lo UCMA non avrà trovato una cura.

Ward affronta Malick per scoprire dove si trova il caveau del Barone Strucker, che si dice contenga il vero potere dell'HYDRA, ma l'ex-membro del Consiglio di Sicurezza Mondiale si rifiuta di rivelargli l'informazione e incarica alcuni suoi uomini di assassinarlo; Ward però li sconfigge e li tortura fino a farsi rivelare tale informazione da loro. Coulson nel frattempo dà il via all'operazione Spotlight, con cui intende scoprire i segreti dello UCMA: mentre lui intrattiene Rosalind Price con la scusa di farle visitare la base dello S.H.I.E.L.D., Hunter e Bobbi si recano al quartier generale dell'agenzia fingendosi agenti dell'FBI mandati per investigare su una falla nella sicurezza creata tramite le competenze informatiche di Daisy; una volta giunta nel cuore della struttura, Bobbi scopre tuttavia che lo UCMA non sta cercando di curare gli Inumani bensì di crearne il maggior numero possibile. Furioso, Coulson chiede spiegazioni a Price, la quale tuttavia rivela di non sapere nulla poiché è Malick, suo collega da anni, a occuparsi dell'area scientifica; comprendendo che l'uomo è in realtà un membro dell'HYDRA, Price offre il suo aiuto allo S.H.I.E.L.D. dando a Banks le direttive necessarie a far fuggire in sicurezza Bobbi e Hunter. Contemporaneamente Ward, penetrato nel caveau di von Strucker, trova ad aspettarlo Malick che, impressionato dalle sue capacità, gli rivela che il vero scopo per cui l'HYDRA venne fondata millenni prima è riportare sulla Terra un antico e potente inumano, esiliato in tempi ancestrali sul pianeta alieno su cui è stata Simmons la quale intanto, assieme a Fitz, capisce che Will è stato mandato attraverso il portale come vittima sacrificale, e che dietro la missione Stella Lontana della NASA si nasconde la stessa HYDRA.

Coulson e Price cenano insieme a casa della donna discutendo della strategia da adottare contro Malick, tuttavia, mentre parlano, Ward uccide la donna sparandole alla gola da isolati di distanza con un fucile di precisione. Furioso, Coulson decide di occuparsi personalmente della questione interrogando ogni membro del team originale nella speranza di scoprire qualcosa su Ward che possa essere usata contro di lui, dopodiché seleziona Hunter e Bobbi per andare in missione con lui nominando Mack direttore ad interim finché non farà ritorno. Nel frattempo Fitz-Simmons si recano alla sede di quello che fu il programma Stella Lontana guidati da Banks ma finiscono per cadere in un'imboscata di Giyera, che uccide tutta la loro scorta e li porta a cospetto di Ward, il quale pur di estorcere loro le informazioni su come riportare qualcuno indietro dal pianeta alieno (Maveth) fa torturare Simmons di modo da ottenere la piena collaborazione di Fitz, che decide di accompagnare i soldati dell'HYDRA dall'altra parte del portale. Intanto Coulson rintraccia e cattura Thomas Ward per poi farlo parlare al telefono con il fratello maggiore e rintracciare la chiamata di modo da scoprire il luogo in cui si trovano lui e Malick; mentre Daisy riceve finalmente l'autorizzazione di arruolare Lincoln e Joey nella sua squadra speciale partendo immediatamente per dare man forte a Coulson, questi si fionda attraverso il portale per poter chiudere i conti con Ward, che ha deciso di guidare la spedizione di persona.

Su Maveth Fitz riesce a localizzare Will e a convincere Ward e il team dell'HYDRA a risparmiarlo affinché faccia loro da guida fino al luogo in cui si aprirà il portale. Intanto, sulla Terra, lo S.H.I.E.L.D. si infiltra nel castello dell'HYDRA: Mack, Bobbi e Hunter tentano di arrivare alla camera del portale, mentre May, Daisy, Lincoln e Joey si recano alla ricerca di Simmons la quale, nel frattempo, scappa e scopre che Malick ha portato nel castello un gran numero di Inumani per formare un esercito per la creatura di Maveth; trovato il modulo di contenimento di Andrew, la scienziata acconsente a liberarlo per poi fuggire mentre lo psicologo, trasformatosi in Lash, uccide sia i soldati dell'HYDRA che gli altri Inumani. Nel frattempo su Maveth, Fitz e Will conducono Ward alle rovine di un'antica civiltà aliena e, approfittando di una tempesta di sabbia, riescono a fuggire; Coulson raggiunge Ward e lo fa suo prigioniero; poco dopo, raggiunto il punto d'apertura del portale, Fitz si rende tuttavia conto che Will è in realtà l'inumano malvagio, il quale ha ucciso l'astronauta poco dopo la fuga di Simmons prendendo poi possesso del suo corpo. Mentre Fitz tenta, con successo, di distruggere il corpo di Will, Coulson, sopraggiunto sul luogo, ingaggia un violento scontro con Ward al termine del quale, furioso, si serve della sua mano prostetica per sfondargli il petto, uccidendolo. Fitz e Coulson fanno ritorno sulla Terra riunendosi col resto della squadra giusto in tempo per evitare il bombardamento del castello ordinato da Mack.

Coulson e May si incontrano col presidente Ellis, il quale dispone che da quel momento in avanti lo UCMA risponda direttamente allo S.H.I.E.L.D.; nel frattempo a Bogotà, Colombia, Daisy, Joey, Mack, Bobbi e Hunter investigano sul caso di una nuova inumana, Elena Rodriguez, che ha acquisito la capacità di muoversi a velocità supersonica (salvo tornare al punto di partenza dopo ogni battito cardiaco) e se ne serve per derubare delle loro armi gli agenti corrotti della polizia locale; dopo averla aiutata a smascherare e sconfiggere i suddetti poliziotti, lo S.H.I.E.L.D. offre ad Elena di entrare a far parte della loro squadra segreta ma essa, pur offrendo la sua piena collaborazione per missioni future, decide di rimanere in Colombia. Con l'aiuto di Fitz, Simmons e Lincoln, Coulson collega il comatoso Werner von Strucker alla macchina della memoria di modo da poterlo interrogare sul luogo in cui ha contattato Malick, operazione grazie alla quale riesce a rintracciare molte sue basi ma non a catturarlo né a limitarne l'influenza; contemporaneamente l'inumano tornato da Maveth incomincia a recuperare le forze manifestando la capacità di dissolversi in strani corpuscoli.

Coulson e Talbot si recano a Taipei, Taiwan, per partecipare ad un simposio di delegati provenienti da diversi paesi per discutere il crescente problema degli Inumani; il neo-nominato capo dello UCMA porta con sé Carl Creel (l'Uomo Assorbente) il cui corredo genetico, in quanto unico essere umano sopravvissuto al contatto con l'Obelisco grazie agli esperimenti dell'HYDRA, potrebbe fornire una cura per gli Inumani non ancora trasformati. Nel frattempo, sospettando che uno dei delegati sia una spia di Malick, Coulson manda Hunter, Bobbi e May ad indagare; la squadra scopre che il governo australiano ha catturato un inumano, Eden Fesi, per scopi scientifici e che Malick ha fatto rapire il figlio dodicenne di Talbot al fine di ricattarlo, nel momento in cui il sinistro consigliere si presenta al simposio infatti, il generale tradisce Coulson lasciando che questi lo spacci per il direttore dell'HYDRA e convinca i delegati a costruire una comunità inumana in Russia, successivamente Malick ordina ai suoi uomini di assassinare sia Talbot che Coulson ma essi riescono a scappare grazie all'Uomo Assorbente mentre May soccorre il figlio del generale ed un manipolo di agenti S.H.I.E.L.D. libera Fesi dalle autorità australiane. Contemporaneamente a tutto ciò l'inumano di Maveth riesce a tornare in forze e a rigenerare le ferite del corpo di Ward prosciugando la vita di cinque esseri umani.

Hunter e Bobbi, tenuti prigionieri dall'Interpol con l'accusa di aver assassinato due diplomatici russi nella loro stessa patria, rievocano in una serie di flashback come, recatisi in Siberia all'inseguimento di Malick, lo abbiano scoperto a organizzare un colpo di stato assieme al delegato Anton Petrov e al generale Androvich, un inumano capace di dar vita all propria ombra; nonostante l'arrivo dell'unità di supporto composta da Daisy, May e Mack, per salvare la vita al primo ministro Dmitri Olshenko, Hunter e Bobbi sono infine costretti ad assassinare Petrov e Androvich venendo successivamente arrestati dalle autorità russe con l'accusa di attacco mirato contro il loro governo, per evitare un incidente internazionale il presidente degli Stati Uniti Matthew Ellis fa subentrare l'Interpol e, spalleggiato da Coulson, tenta di trovare un compromesso coi russi tuttavia, per evitare che emerga la collaborazione del governo americano con lo S.H.I.E.L.D., Hunter e Bobbi decidono in comune accordo di farsi rinnegare, venendo dunque rilasciati ed evitando lo scoppio di una guerra al prezzo di non poter più fare ritorno all'agenzia spionistica o avervi contatti. Dopo essersi recati in un bar e aver brindato un'ultima volta con loro, a distanza ed in silenzio, Hunter e Bobbi si separano dai compagni.

Il gruppo terroristico dei Cani da guardia fa esplodere una struttura dello UCMA a South Bend, Indiana, servendosi di ordigni al nitramene; dopo aver mandato ad indagare Daisy, Fitz e Mack, Coulson si rende conto che il gruppo è stato riorganizzato da blogger conservatori a milizia armata grazie alla guida dell'ex-agente S.H.I.E.L.D. Felix Blake, scomparso poco dopo che gli è stata spezzata la schiena da Deathlok. Nel corso dell'indagine tuttavia Mack è costretto ad allontanarsi dal weekend di vacanza trascorso assieme al fratello Ruben che, seguendolo, scopre la sua attività di agente dello S.H.I.E.L.D. rimanendo profondamente deluso; i fratelli MacKenzie riescono tuttavia a riappianare le loro divergenze dopo aver affrontato insieme una truppa di Cani da guardia che li ha seguiti fino a casa loro. Fitz viene colpito da un membro dei cani da giardia con un composto prossimo esplodere. L'antidoto, che Fitz aveva preparato però non funziona. Riesce poi a salvarsi grazie a dell'azoto liquido. Contemporaneamente Coulson e Lincoln rintracciano la base di Blake trovandovi tuttavia solo una sua comunicazione olografica; poco dopo Daisy e Coulson deducono che l'attacco alla struttura dello UCMA è stato solo un diversivo per rubare qualcosa custodito al suo interno.

A Dyker Heights, New York, l'inumano senzatetto Charles Hinton tocca accidentalmente il proprietario di un supermercato mostrandogli attraverso una visione il modo in cui morirà; in preda al panico l'uomo compie una chiamata d'emergenza chiedendo di Daisy Johnson, nome appreso durante l'esperienza divinatoria, attirando così l'attenzione sia dello S.H.I.E.L.D. che dell'HYDRA, i quali uccidono il negoziante e rapiscono Hinton non prima però che questi entri in contatto con Daisy e le mostri come, nel giro di ventiquattr'ore, verrà ucciso a seguito di un'operazione di soccorso terminata in tragedia; per evitare il compimento del futuro profetizzato Coulson ordina che sia May ad andare in soccorso di Hinton in quanto unica a non comparire nelle visioni avute da Daisy tuttavia, all'ultimo istante, Andrew si presenta alla base facendosi mettere spontaneamente sotto custodia per poter dire addio all'ex-moglie nei pochi istanti di lucidità che gli rimangono prima di trasformarsi permanentemente in Lash. Nel frattempo, su ordine dell'inumano nel corpo di Ward, l'HYDRA assume il controllo della Transia Corporation ottenendo il prototipo di un loro esoscheletro per fare provare a Malick l'ebbrezza del "vero potere", ignara della minaccia Daisy si reca sul posto per salvare Hinton ma viene sopraffatta dalle forze nemiche e riesce a sopravvivere solo grazie all'intervento del senzatetto, che si sacrifica per distrarre Malick dando alla ragazza il tempo di contrattaccare e trasmettendole involontariamente una visione dove un'agente S.H.I.E.L.D. muore nello spazio a bordo di una sorta di astronave.

1970. Dopo la morte del padre i fratelli Gideon e Nathaniel Malick, capi della frangia "religiosa" dell'HYDRA, vengono convocati da Whitehall il quale li informa che, nel corso degli anni, pur partecipando alle apposite cerimonie, il genitore non è mai stato mandato su Maveth poiché ha sempre truccato il sorteggio a suo favore; sebbene inizialmente i due decidano di non seguire le orme paterne affidando l'estrazione al fato, Gideon si serve infine del medesimo trucco portando il fratello a venir mandato sul pianeta alieno. Nel presente lo S.H.I.E.L.D., allarmato dalla presenza del cosiddetto "Dio dell'HYDRA" sulla Terra, manda Daisy e Lincoln in Dakota del Sud per interrogare James, un inumano potenziale cacciato da Aldilà per avere rubato a Jiaying un testo inerente alla minaccia del ritorno di "un inumano capace di resuscitare i morti". Contemporaneamente Malick si reca alla sua magione e scopre dalla figlia che l'inumano parassita lo ha preceduto sul posto indicendo una riunione del Consiglio dell'HYDRA al termine della quale, rivelandogli di avere ancora tutti i ricordi di Nathaniel, acquisiti dopo averlo posseduto su Maveth, per punire Gideon ed insegnargli il significato del sacrificio gli uccide la figlia davanti agli occhi. Coulson e May riescono intanto a catturare il braccio destro di Malick, Giyera, un inumano telecineta che, grazie ai suoi poteri, riesce ad assumere il controllo del loro aereo catturando l'intera squadra e conducendoli alla base dell'HYDRA; Daisy e Lincoln, recuperato da James un artefatto Kree che potrebbe sconfiggere il potente inumano, captano in seguito la richiesta di soccorso inoltrata dall'aereo prima del dirottamento e decidono di correre in soccorso dei compagni radunando i Secret Warriors.

Daisy, Lincoln, Joey e Yo-Yo, radunatisi come Secret Warriors, si infiltrano nella base dell'HYDRA riuscendo a liberare i compagni ed a catturare Malick il quale, una volta imprigionato nel quartier generale dello S.H.I.E.L.D. accetta di dire a Coulson tutto ciò che sa su Hive, il "Dio dell'HYDRA", rivelando che è in grado di infettare le menti degli altri Inumani piegandoli alla propria volontà. Tale affermazione viene confermata da Fitz-Simmons che, svolgendo l'autopsia sul cadavere di un agente inumano dell'HYDRA vi rinvengono quanto rimane dei parassiti di Hive; temendo che uno dei Secret Warriors sia stato infettato dall'essere, Coulson li fa tenere d'occhio da Mack impedendo loro di lasciare la base, poco dopo tuttavia avviene un guasto elettrico e qualcuno ne approfitta per uccidere Malick. La tensione che segue l'evento porta Daisy a raggirare i compagni di squadra facendoli intrappolare in una cella d'isolamento dal resto degli agenti e dando il tempo a Coulson di rinvenire l'artefatto Kree recuperato in precedenza nell'armadietto di Lincoln, che dunque viene imprigionato con l'accusa di essere sotto il controllo di Hive; quella sera tuttavia Daisy si reca nella cella del ragazzo tentando di convincerlo a fuggire con lei, questi però si rifiuta dopo aver capito che l'inumana infettata da Hive è proprio Daisy, la quale poco dopo sottrae sia l'artefatto che il maggior numero possibile di Cristalli Terrigeni e lascia la base provocando una serie di scosse sismiche tali da seppellire vivo chiunque si trovi al suo interno.

Hive e Daisy rintracciano Alisha e James ponendo entrambi sotto il controllo mentale dell'entità parassitica e sottoponendo il secondo alla Terrigenesi portandolo a ottenere poteri pirocinetici per poi recuperare il resto dell'artefatto capace di fermare Hive, che James aveva sepolto nel terreno sotto casa sua. Contemporaneamente Coulson e lo S.H.I.E.L.D., sfuggiti senza troppi danni alle macerie, si mettono alla ricerca di un modo per guarire gli Inumani dall'influenza di Hive, motivo per il quale Fitz-Simmons si recano a Bucarest, Romania, alla ricerca del noto genetista transumanista Holden Radcliffe; il loro incontro è tuttavia interrotto dall'arrivo di Hive e delle sue truppe che rapiscono Radcliffe e lasciano la scena informando i due scienziati di non voler far loro del male ma di essere disposti a farlo qualora li intralceranno nuovamente. Quella sera mentre, grazie alle informazioni fornite da Malick allo S.H.I.E.L.D., Talbot e lo UCMA rintracciano e smantellano le rimanenti strutture dell'HYDRA, Fitz e Simmons consumano finalmente la loro relazione.

Hive racconta come i primi Inumani furono creati infondendo sangue Kree negli esseri umani ed ordina a Radcliffe di riprodurre il suddetto esperimento di modo da trasformare l'umanità e successivamente controllarla dando luogo a un "utopia", i primi esperimenti del genetista tuttavia falliscono miseramente per via della necessità di utilizzare un campione di sangue prelevato da un Kree vivente, motivo per il quale Hive attiva l'artefatto che ha sempre temuto rivelando che si tratta di un trasmettitore capace di contattare i due Mietitori Kree incaricati, tempo addietro, di rapire gli esseri umani e sottoporli agli esperimenti della loro specie. Lo S.H.I.E.L.D. riesce nel frattempo a localizzare la città in cui si nascondono Hive e gli Inumani sotto la sua influenza mandando una squadra capeggiata da May e Mack con l'intento di uccidere l'essere o semplicemente prelevare gli individui che ha assoggettato, la squadra arriva nello stesso istante in cui sopraggiungono i Mietitori Kree, che uccidono Alisha venendo successivamente affrontati da Daisy e Hive, che riduce in polvere il suo avversario dopo avergli strappato il cuore mentre la ragazza, eseguendo i suoi ordini, tenta di catturare vivo l'altro Kree per prelevargli il sangue venendo però ostacolata all'ultimo istante da Mack, che disintegra il corpo dell'alieno trovandosi in seguito ad essere quasi ucciso da una furibonda Daisy e costretto alla fuga assieme al resto della squadra. Lincoln si inietta intanto un siero sperimentale di Fitz-Simmons nella speranza che tale test serva da campione per debellare i parassiti di Hive ma non ottiene alcun risultato.

Hive attira in trappola un gruppo di Cani da guardia per testare su di loro la sostanza ricavata da Radcliffe grazie al sangue estratto da Daisy, nonostante i soggetti vengano mutati in mostruose creature primitive, il parassita rimane compiaciuto del risultato. Nel frattempo, a seguito dell'entrata in vigore degli Accordi di Sokovia, Talbot viene incaricato di registrare tutti gli Inumani in custodia o al servizio dello S.H.I.E.L.D., motivo per il quale Coulson accetta di condurlo all'interno del loro quartier generale; durante la suddetta visita Lincoln riesce a contattare Daisy, introdottasi nei sistemi informatici della base, progettando con essa un modo per evadere dalla sua cella di isolamento, fuggire a bordo di un quinjet e ricongiungersi a lei; nonostante tale schema sembri riuscire, ad insaputa della hacker, tutto ciò faceva parte di un elaborato piano di Coulson e Lincoln si è sostituito all'ultimo istante con Lash che dunque giunge alla base di Hive ed ingaggia un violento scontro con esso riuscendo a ferirlo gravemente, ad uccidere tutte le cavie dei suoi esperimenti e a liberare Daisy dalla sua influenza prima di venire ucciso da Hellfire. Non appena Daisy fa ritorno alla base, la squadra scopre l'intento di Hive: utilizzare la testata missilistica sottratta allo UCMA per diffondere il patogeno ottenuto da Radcliffe su tutto il mondo tramutando gli esseri umani in creature primitive al suo servizio.

Lo S.H.I.E.L.D. rintraccia Hive e i suoi seguaci presso un silo missilistico nell'Oceano Pacifico e, dopo aver impedito il lancio della testata col patogeno grazie a dei codici di disarmo procurati da Talbot, Fitz e Coulson, Lincoln, Mack, May e Yo-Yo si infiltrano nella struttura riuscendo a recuperare Radcliffe e ad attirare in trappola Hive bombardandolo con le radiazioni della macchina della memoria e facendo riaffiorare tutti i ricordi delle persone che si sono sacrificate per fargli da ospite nel corso dei secoli, destabilizzandolo ed indebolendolo tanto da riuscire a intrappolarlo in una cella d'animazione sospesa dello UCMA. Nonostante l'apparente successo, Giyera ed Hellfire, fuggiti con la testata, riescono in seguito a rintracciare il loro leader alla base dello S.H.I.E.L.D. riuscendo a liberarlo e a trasformare diversi agenti in Primitivi per poi imbarcarsi sul loro aereo con l'intento di servirsene per diffondere il patogeno.

Hive scopre di non poter più controllare la mente di Daisy che, di conseguenza, lo assale in preda alla rabbia venendo prontamente sconfitta e caricata a bordo dell'aereo come garanzia che lo S.H.I.E.L.D. non lo farà abbattere mentre è in volo. May e Fitz riescono ad infiltrarsi clandestinamente sul veicolo poco prima del decollo uccidendo Giyera e liberando Daisy, nel frattempo i Primitivi assediano la base dello S.H.I.E.L.D. ma vengono sconfitti grazie a uno stratagemma così che Coulson, Lincoln, Mack e Simmons riescano ad abbordare l'aereo con un quinjet pianificando di mettere la testata al suo interno e farla detonare nello spazio; mentre la squadra è intenta ad affrontare i seguaci di Hive, Daisy si rende conto di essere l'agente destinata a morire secondo la sua visione e decide di caricare lei stessa il missile sul quinjet venendo però raggiunta prima da Hive e poi da Lincoln, che la getta fuori dal veicolo di modo da prendere il suo posto ed immolarsi salvando il mondo da Hive facendo detonare la testata al di fuori dell'atmosfera terrestre. Sei mesi dopo Daisy diviene la vigilante nota come "Quake" e Coulson, non più direttore dello S.H.I.E.L.D., si prodiga a darle la caccia.

In seguito agli Accordi di Sokovia, lo S.H.I.E.L.D. viene nuovamente legittimato sotto la guida di un nuovo direttore che istituisce un sistema molto più paranoico e regolamentato nominando Simmons sua assistente, incaricando May di addestrare le reclute ed assegnando a Coulson e Mack il compito di catturare Daisy, la quale nel frattempo ha lasciato l'organizzazione divenendo la vigilante nota come "Quake" e, una sera, a Los Angeles, dopo aver inseguito dei membri della Fratellanza ariana, li osserva venire brutalmente assassinati da "Ghost Rider". In virtù del loro coinvolgimento personale, Mack e Coulson vengono sollevati dal caso Quake per ordine del direttore ma May riesce a informarli di nascosto dell'ultimo avvistamento della ragazza permettendo che la raggiungano prima della nuova task force incaricata di fermarla. Radcliffe presenta nel frattempo Aida, il suo prototipo di Life Model Decoy, a Fitz chiedendogli di aiutarlo a perfezionarla, richiesta cui il ragazzo acconsente decidendo però di tenerlo nascosto a Simmons data la sua nuova posizione, che la costringe intanto ad ordinare a May di fermare Mack e Coulson dopo aver scoperto la loro indagine clandestina. Una volta giunti a Los Angeles, gli agenti dello S.H.I.E.L.D. riescono a trovare unicamente i bersagli di Daisy, un gruppo di gangster entrati in possesso di una cassa contenente un'entità soprannaturale che li porta ad uccidersi a vicenda, mentre la ragazza affronta Ghost Rider venendo sconfitta ma risparmiata, rintracciandolo poi nella sua identità civile: il meccanico Robbie Reyes.

Lucy, l'entità spettrale liberata dalle gang, si reca in una struttura abbandonata della Momentum Alternative Energy Laboratory a Pasadena liberando altri quattro esseri simili a lei, assieme ai quali programma di impossessarsi del libro "Darkhold" per vendicarsi di ciò che hanno subito. Daisy avvicina nel frattempo Robbie Reyes e gli propone di collaborare per scoprire perché le gang volessero la misteriosa cassa, rivelandogli inavvertitamente che il luogo da cui i criminali l'ha rubata è l'ex-sede Momentum di Pasadena e spingendolo così a recarvisi in tutta fretta; nel frattempo Mack e Fitz, dopo aver visualizzato lo spettro nei filmati del massacro e rintracciato la provenienza della cassa, si recano a loro volta al laboratorio della Momentum, dove vengono aggrediti da una delle entità; i due si salvano solo grazie all'intervento tempestivo di Ghost Rider, che incenerisce lo spettro e fugge mentre Daisy, sopraggiunta poco dopo, convince gli ex-compagni a non inseguirlo, rifiutando inoltre la loro proposta di tornare tra loro. Contemporaneamente a tutto ciò il nuovo direttore dello S.H.I.E.L.D., Jeffrey Mace, arriva al quartier generale portando con sé una delegazione di membri del Congresso per far fare loro una visita guidata della struttura assieme a Coulson; intanto May, in preda a violente allucinazioni dovute dell'influenza di Lucy, aggredisce alcuni agenti spingendo il direttore a rivelarsi come inumano pressoché invulnerabile e dotato di forza sovrumana che, dopo averla tramortita, promette a Coulson di occuparsi di guarirla.

Yo-Yo Rodriguez si trova a una festa a Miami quando la città viene colpita da un blackout che blocca qualsiasi dispositivo elettronico. Anche in altre città del mondo, tra cui Los Angeles, si verifica lo stesso blackout. Un misterioso gruppo, autodefinitosi la resistenza inumana e contrario agli Accordi di Sokovia, rivendica i blackout. Mace invia Coulson, Mack e Fitz a Miami per indagare sull'accaduto. Nel frattempo Simmons e Radcliffe riescono a salvare May fermandole per qualche minuto il cuore e riavviando in tal modo il sistema nervoso centrale. A Los Angeles intanto si scatena il panico, gruppi di persone armate girano per le strade alla ricerca di Inumani; Daisy aiuta Robbie Reyes a salvare suo fratello Gabe da uno di questi gruppi e li accompagna a casa. Reyes rivela che suo zio Eli Morrow causò l'esplosione alla Momentum che sembra aver creato i fantasmi, e crede che espiando i peccati di suo zio potrà liberarsi del Ghost Rider che abita dentro di lui. A casa di Reyes, Gabe intuisce che Daisy è Quake e le chiede di stare lontana dal fratello. Nel frattempo Coulson, Mack e Fitz salvano Yo-Yo da un gruppo di Cani da guardia che conosceva la sua posizione, e insieme rintracciano il generatore di impulsi elettromagnetici che ha causato il blackout. Il gruppo scopre che anche dietro la resistenza inumana ci sono i Cani da guardia, che hanno ottenuto una lista degli Inumani registrati dalla senatrice Ellen Nadeer, il cui fratello sta affrontando la terrigenesi.

Daisy obbliga Simmons ad aiutarla a rintracciare i Cani da guardia. Insieme scoprono che il gruppo ha hackerato i dispositivi di localizzazione indossati dagli Inumani registrati e corrono in soccorso di J. T. James, il prossimo Inumano sulla lista. Intanto Reyes si reca a parlare con suo zio Eli Morrow in prigione, ma viene inseguito da Coulson e Mack. I due catturano Reyes e lo convincono a lavorare con loro. Nel frattempo May viene tenuta sotto osservazione da Radcliffe, Fitz e Aida, che viene sottoposta da Radcliffe a un test di Turing. Daisy e Simmons raggiungono James e distruggono il suo dispositivo. Reyes parla con suo zio e scopre che l'esplosione alla Momentum è stata causata da un gruppo di scienziati che studiavano il Darkhold, un libro misterioso. Il marito di Lucy, Joseph, finito in coma a causa dello stesso Morrow nel tentativo di fermare l'esperimento, è l'unico sopravvissuto. Intanto James si rivela essere un traditore, poiché egli odia essere un Inumano e ha dato libero accesso ai Cani da guardia al suo dispositivo. Daisy e Simmons vengono attaccate dai Cani da guardia, ma Coulson, Mack e Reyes arrivano in loro soccorso. Daisy e Reyes acconsentono ad aiutare lo S.H.I.E.L.D. a rintracciare il Darkhold. A casa di Radcliffe il gruppo informa May sugli ultimi avvenimenti, e Simmons intuisce la vera natura di Aida.

Joseph rivela a Coulson che Lucy è in possesso del Darkhold. Coulson e May si recano quindi alla prigione in cui è detenuto Eli Morrow per portarlo in salvo, ma scoprono che Lucy si trova già lì e ha infettato tutto lo staff della prigione. Grazie a degli antidoti ideati da Fitz, Mack, Daisy e Robbie Reyes riescono a farsi strada all'interno della prigione; Daisy trova Coulson e May, mentre Robbie e Mack vanno a prelevare Eli; tuttavia Robbie lascia da solo Eli per affrontare il leader di una gang di strada che causò la paralisi di Gabe. Il leader rivela a Robbie di essere stato assunto da qualcun altro per ferire lui e il fratello. Robbie, furioso, si trasforma in Ghost Rider e lo uccide. Nel frattempo il gruppo scopre che Eli è stato rapito da Lucy, che vuole usarlo per leggere il Darkhold e curarsi. Intanto Simmons è in ansia per il test poligrafico a cui viene sottoposta e ha paura di rivelare l'esistenza di Aida. Durante un dibattito televisivo con Ellen Nadeer, Jeffrey Mace rivela di essere un Inumano. Simmons riesce a evitare il test minacciando Mace di rivelare la verità riguardo alla sua presenza all'attentato di Vienna. Alla base Daisy annuncia che una volta recuperato il Darkhold se ne andrà.

Mace manda Simmons in una missione segreta, poi sale a bordo dell'aereo di Coulson per arrestare Reyes e Daisy, che ha portato a bordo anche Gabe per proteggerlo da Lucy. I tre si nascondono da Mace e Robbie racconta che lui e Gabe furono attaccati dai Locos mentre erano a bordo della macchina di Morrow; Gabe rimase paralizzato e Robbie morì. Tuttavia Robbie sentì una voce e promise di vendicarsi se gli fosse stata data una seconda occasione, così venne resuscitato da un altro Ghost Rider, che gli passò i suoi poteri. Mace scopre i fuggitivi ma viene sopraffatto da Ghost Rider. Fitz rintraccia Lucy in un vecchio impianto energetico della Roxxon e Mace acconsente a inviare Robbie per affrontarla. May trova il Darkhold e lo nasconde mentre Robbie distrugge Lucy, che rivela che in realtà è Eli Morrow a volere i poteri del Darkhold per sé e che fu Joseph a pagare i Locos per uccidere Morrow. Morrow usa una versione migliorata della macchina della Momentum e acquisisce il potere di creare materia dal nulla. L'esperimento crea un'onda d'urto che fa sparire Robbie, Fitz e Coulson.

Coulson, Fitz e Robbie sono intrappolati tra due dimensioni e non riescono a comunicare con gli altri. Mace vorrebbe consultare Simmons per scoprire di più sulla tecnologia usata da Morrow, ma la ragazza è irraggiungibile, costretta ad aiutare degli scienziati a esaminare il fratello della senatrice Nadeer, ancora racchiuso nel bozzolo della terrigenesi. Simmons usa le sue conoscenze per accelerare il processo di terrigenesi. Intanto May si reca da Radcliffe per chiedergli di usare il Darkhold per salvare Coulson e gli altri. Radcliffe rifiuta di leggere il libro, affermando che in esso è racchiusa una conoscenza troppo ampia per la mente umana, ma Aida si offre volontaria per leggerlo e costruisce un portale attraverso cui Coulson e Fitz riescono a tornare nella giusta dimensione. Nel frattempo lo spirito del Ghost Rider, per evitare di restare intrappolato in un'altra dimensione, abbandona Robbie e prende possesso di Mack. Daisy insegue Mack, recatosi in un magazzino della mafia cinese per scoprire l'ubicazione di Morrow; Robbie raggiunge Mack e affronta lo spirito, promettendogli di aiutarlo anche dopo essersi vendicato di Morrow. Il Ghost Rider acconsente e torna nel corpo di Robbie, che attraversa il portale.

Coulson rivela a Mace che Aida è un androide e Mace acconsente a utilizzarla per combattere Morrow. Mace invia una squadra d'assalto composta da Yo-Yo Rodriguez, Reyes e Daisy per affrontare Morrow nell'edificio in cui si è barricato. Reyes è l'unico che riesce a entrare nell'edificio, e attraverso una microcamera posta su di lui Fitz comprende che Morrow ha creato un demon core che potrebbe distruggere metà Los Angeles. Aida crea un portale dimensionale sotto il demone core; Reyes si trasforma in Ghost Rider e riesce a trattenere Morrow vicino al demone core. Aida attiva il portale, che trasporta Morrow, Reyes e il demone core in un'altra dimensione. Daisy viene vista dai giornalisti, così Mace riabilita il suo nome e la reintegra nello S.H.I.E.L.D., evitando in tal modo ulteriori complicazioni. Il direttore inoltre permette a Radcliffe di continuare le sue ricerche sui Life Model Decoy.

Mace invia Fitz e Radcliffe a cancellare l'hard drive di Aida per rimuovere qualsiasi traccia del Darkhold. Tuttavia Aida rifiuta di collaborare e, dopo aver attaccato Fitz e Radcliffe fugge. Nel frattempo Mace si reca con Daisy e Simmons a salvare Vijay, il fratello Inumano di Ellen Nadeer. Fitz e Radcliffe tornano alla base, dove li attendono Coulson e il LMD con le sembianze di May. Aida penetra all'interno dei sistemi della base alla ricerca del Darkhold e blocca Coulson e May in una stanza; credendo di parlare con la vera May, Coulson rivela l'ubicazione del Darkhold. Aida osserva la conversazione e recupera il Darkhold. Fitz riesce a riavviare il sistema e a intrappolare Aida all'interno della base, e l'androide viene decapitato da Mack. Nel frattempo Ellen Nadeer ha portato Vijay in una villa di campagna con la scusa di farlo riposare. Tuttavia Vijay viene attaccato da un gruppo di Cani da guardia al soldo della sorella. Vijay convince Ellen a risparmiargli la vita e quando Mace, Daisy e Simmons, nel frattempo giunti sul posto, gli chiedono di andare via con loro, Vijay rifiuta e si allontana con la sorella. I due fratelli volano via a bordo di un elicottero, ma Ellen spara a tradimento al fratello e fa gettare in acqua il corpo, che viene nuovamente avvolto in un bozzolo per la terrigenesi

Mace organizza una conferenza stampa per discutere del reintegro di Daisy Johnson nello S.H.I.E.L.D., ma un cecchino tenta di assassinare Mace. Coulson e Mack conducono Mace e Burrows al quinjet, che esplode durante il volo. Burrows viene gettato fuori bordo mentre gli altri precipitano in un bosco. Là vengono raggiunti da ex-agenti dell'HYDRA, assunti dai Cani da guardia, che recuperano il corpo di Burrows e la valigetta che portava con sé. Mace tenta di recuperare la valigetta, al cui interno sono conservati diversi sieri che vengono distrutti. Mace rimane ferito ma viene salvato da Coulson e Mack, a cui spiega di non essere un Inumano, ma di aver ottenuto le sue abilità grazie a un super-siero creato dal governo, che voleva mettere a capo dello S.H.I.E.L.D. un individuo potenziato in modo da ottenere la fiducia degli Inumani. Daisy e il LMD di May giungono in soccorso di Mace, Coulson e Mack. Coulson chiede a Mace di restare come volto pubblico e direttore dello S.H.I.E.L.D., mentre Coulson prenderà il comando delle operazioni sul campo. Nel frattempo Fitz comincia a studiare in segreto la testa decapitata di Aida, mentre il LMD di May, ignara della sua vera natura, scopre di avere uno scheletro robotico.

Daisy e Mace si recano in Senato per la ratifica degli Accordi di Sokovia; all'udienza è presente anche la senatrice Nadeer, che accusa Johnson di aver agito illegalmente durante il periodo "sotto copertura". Approfittando dell'assenza di Nadeer, Coulson e Yo-Yo Rodriguez si infiltrano nel suo ufficio per installare un sistema di sorveglianza, ma vengono sorpresi e arrestati. Nadeer ne approfitta per avviare un'indagine completa sull'operato dello S.H.I.E.L.D.. Alla base il LMD di May intuisce la sua vera natura e decide di affrontare Radcliffe. Nel frattempo anche Fitz, analizzando i dati di Aida, capisce che l'androide ha sempre agito secondo la programmazione di Radcliffe e si reca a casa dello scienziato per arrestarlo. Radcliffe fa in tempo a spiegare alla finta May che la sua programmazione le impedisce di rivelare la sua vera natura agli altri prima di essere arrestato e portato via. Alla base Fitz affronta Radcliffe e intuisce che lo stesso scienziato è in realtà un Life Model Decoy. Il vero Radcliffe nel frattempo si trova con la senatrice Naader, con cui collabora dopo il fallimento di Aida nel recuperare il Darkhold. Intanto la vera May si trova in una realtà virtuale in cui è costretta a rivivere in continuazione gli eventi avvenuti in Bahrein anni prima.

I Cani da guardia rapiscono l'agente Billy Koenig, a cui Coulson aveva affidato il Darkhold. Koenig viene portato a bordo del sottomarino del Superiore, un uomo d'affari chiamato Anton Ivanov; Radcliffe, anch'egli a bordo del sottomarino, scansiona la mente di Koenig e scopre che il Darkhold è nascosto nel Labirinto, una struttura segreta dello S.H.I.E.L.D. conosciuta solo alla famiglia Koenig. Nel frattempo Coulson recupera gli altri fratelli Koenig e insieme a loro, Daisy e al LMD di May rintraccia Billy. Alla base Fitz analizza il LMD di Radcliffe e scopre che lo scienziato ha creato un altro LMD; ricordatosi che Radcliffe scansionò la mente di May per curarla dall'attacco di Lucy, Fitz avverte Daisy che la May che si trova con lei non è la vera May. Daisy riesce a fermare il LMD di May e a salvare Coulson, ma Radcliffe riesce a recuperare il Darkhold e a fuggire. Tornati alla base, il gruppo brucia i LMD della prima Aida e di Radcliffe. A bordo del sottomarino Ivanov rivela a Radcliffe di voler usare il Darkhold per distruggere gli Inumani e Coulson, ritenuto responsabile delle ultime crisi con gli alieni.

Coulson e Mack si recano in Spagna per incontrare Agnes Kitsworth, una donna malata di cancro ed ex fidanzata di Radcliffe, il quale ha modellato Aida sulle sue sembianze. Coulson convince Agnes a incontrarsi con Radclffe in modo da tendergli una trappola e catturarlo. Intanto Ivanov invia Terrence Shockley a verificare che la senatrice Nadeer non sia un'Inumana come il fratello; Shockley rompe un cristallo terrigeno, esponendo sé stesso e Nadeer alle nebbie terrigene, tuttavia è lui stesso a essere trasformato in Inumano. Shockley esplode, uccidendo Nadeer, per poi riassemblarsi grazie ai suoi nuovi poteri. In Spagna Radcliffe si incontra con Agnes e la convince a fuggire con lui, affermando di poterla salvare dal cancro. Ivanov acconsente a usare Shockley come arma contro lo S.H.I.E.L.D.; Daisy affronta Shockley, riuscendo a prendere abbastanza tempo affinché Fitz e Simmons possano rinchiudere le sue molecole in un contenitore speciale e impedire così che si ricomponga. Mace affronta Ivanov ma viene catturato. Radcliffe seda Agnes, lasciandola morire, e carica la sua coscienza nel mondo virtuale in cui è rinchiusa anche May, il "Framework".

In un flashback ambientato anni fa, Coulson e May si recano in una base militare russa per recuperare un oggetto sconosciuto, ma vengono attaccati da degli agenti del SVR, tra cui Anton Ivanov. May riesce a sopraffare tutti i componenti del gruppo, che verranno successivamente giustiziati per il fallimento, tutti ad eccezione di Ivanov. Nel presente, lo S.H.I.E.L.D. riesce a rintracciare la posizione di Mace, tenuto prigioniero e torturato da Ivanov. Daisy mette fuori gioco Ivanov, mentre Coulson e Mack salvano Mace; Fitz e Simmons intanto cercano di rintracciare il segnale del Framework in cui è tenuta May. Il gruppo ritorna alla base senza alcun indizio su dove trovare May. Alla base, Fitz e Simmons scoprono che Coulson, Mack, Daisy e Mace sono stati sostituiti con dei LMD durante il salvataggio di Mace. Nel finale il LMD di Coulson riattiva il LMD di May.

I LMD di Coulson, Mack e Mace, consapevoli della loro natura, pianificano di portare a termine il piano di Ivanov e uccidere tutti gli Inumani. Simmons scopre che il quarto LMD non è Daisy, ma Fitz, e lo distrugge. Johnson scopre un esercito di suoi LMD e, scoperta la verità, fugge e incontra Simmons. Le due ragazze pianificano di scappare dalla base e entrare nel Framework in remoto in modo da trovare i loro amici e aiutarli a svegliarsi nel mondo reale. Nel frattempo Aida stabilisce che Radcliffe è l'unico ostacolo che può mettere in pericolo la sicurezza del Framework e gli taglia le vene, caricando poi la sua coscienza nel Framework. Daisy mette fuori gioco i LMD di Mack, Mace e Coulson, mentre Simmons recluta alcuni degli agenti dello S.H.I.E.L.D. superstiti. Daisy e Simmons si confrontano con il LMD di May, intento ad aspettarle all'entrata dell'hangar, ma tuttavia riescono a convincerla a lasciarle andare. Il LMD fa saltare in aria la base. Intanto Aida sveglia il LMD di Ivanov, la cui vera testa è posta all'interno di una teca di vetro. In volo a bordo dello Zephyr One, le due ragazze entrano infine nel Framwork, all'interno del quale viene mostrata una nuova realtà in cui Daisy è fidanzata con Grant Ward, Simmons è morta, Fitz è ricco, Coulson è un insegnante anti-Inumani, Mack vive con sua figlia e May lavora per l'HYDRA.

Risvegliatasi all'interno del Framework, Daisy scopre che lei e Ward sono agenti dell'HYDRA che operano sotto la supervisione di May e Fitz. In questa realtà virtuale May non ha ucciso la bambina Inumana in Bahrein ma l'ha portata con sé negli Stati Uniti; la bambina tuttavia compì una strage di massa che non fece altro che diffondere l'odio contro gli Inumani, portando all'ascesa dell'HYDRA e alla dissoluzione dello S.H.I.E.L.D. Simmons si risveglia sottoterra, in una fossa comune di agenti dello S.H.I.E.L.D., e riesce a trovare Coulson, che lavora come insegnante pro-HYDRA in un liceo. Simmons cerca di far rinvenire Coulson, ma quest'ultimo la caccia e chiama l'HYDRA. Daisy e Ward interrogano Vijay Nadeer, che rivela la presenza di una talpa della Resistenza all'interno dell'HYDRA. Daisy riesce poi a incontrarsi con Simmons, ma viene seguita da Ward, che rivela di essere la talpa della Resistenza. Daisy e Simmons tentano di uscire dal Framework usando un dispositivo creato da Simmons, ma scoprono che il dispositivo è stato bloccato da AIDA, che all'interno del Framwork ha assunto il ruolo di direttrice dell'HYDRA e amante di Fitz. Daisy fa visita a Coulson, che riesce a ricordarsi il nome della ragazza.

Daisy aiuta Coulson a far riemergere alcuni ricordi del mondo reale, poi insieme a Ward e Simmons si incontra con la Resistenza, composta dai superstiti dello S.H.I.E.L.D. guidati da Mace. Daisy scopre che all'interno del Framework è presente anche Radcliffe e dà le coordinate della sua posizione a Simmons prima di venire portata via da May, che la vuole interrogare. Nel frattempo Mack viene arrestato insieme a sua figlia Hope per alcune attività sospette, ma viene liberato dopo essere stato usato da May per far confessare a Daisy la sua fedeltà allo S.H.I.E.L.D.. Simmons, Coulson e Ward trovano Radcliffe su un'isola sperduta insieme ad Agnes Kitsworth; Radcliffe rivela loro che lui e Agnes sono morti nel mondo reale e per questo motivo non possono lasciare il Framework. Sull'isola arrivano anche Fitz e Madame Hydra e Radcliffe cerca di far rinsavire Fitz, che tuttavia è già a conoscenza del "mondo esterno" e lo considera una minaccia. Fitz uccide Agnes e prende Radcliffe come ostaggio. Al Triskelion scopre inoltre che Daisy è una possibile Inumana. Mack, pentitosi delle sue azioni, decide di unirsi alla Resistenza.

Mace e Coulson cercano di rintracciare Daisy e si infiltrano in un centro di riabilitazione dell'HYDRA, dove liberano Antoine Triplett, morto nel mondo reale. Nel frattempo Daisy parla con Radcliffe, imprigionato nella cella accanto, e scopre che esiste una backdoor per uscire dal Framework che Aida non può chiudere. Fitz ha dei rimorsi per aver ucciso Agnes ma suo padre lo convince di aver agito correttamente. May si reca nel centro di riabilitazione per uccidere Mace. Coulson e Mace scoprono che in uno degli edifici del complesso numerosi adolescenti vengono sottoposti al lavaggio del cervello e decidono di salvarli, tuttavia l'HYDRA lancia un missile contro l'edificio, che crolla. May entra nell'edificio per controllare che Mace sia morto ma rimane inorridita quando scopre che all'interno dell'edificio erano rinchiusi dei bambini. Mace si sacrifica per salvare la squadra e muore schiacciato dalle macerie. Aida esce dal Framework e scopre che Mace è morto anche nel mondo reale. May fa visita a Daisy e le consegna un cristallo terrigeno in modo da donarle i suoi poteri all'interno del Framework.

May e Daisy fuggono dal Triskelion e Daisy getta Madame Hydra fuori da una finestra. Ophelia sopravvive alla caduta e chiede a Fitz di completare il "Progetto Specchio". May e Daisy si riuniscono con lo S.H.I.E.L.D.. May procura allo S.H.I.E.L.D. un filmato dell'attacco al centro di riabilitazione che dimostrano gli orrori commessi dall'HYDRA sui bambini. Lo S.H.I.E.L.D. irrompe nello studio televisivo dell'HYDRA e trasmette il video in mondovisione. Nel frattempo Simmons e Triplett indagano su una piattaforma petrolifera russa dove credono sia sviluppato il Progetto Specchio. La piattaforma è l'equivalente nel Framework della piattaforma petrolifera di Ivanov nel mondo reale da cui Aida sta gestendo il Framework. I due trovano la piattaforma vuota, e Simmons capisce che il Progetto Specchio consiste in un macchinario costruito nel mondo reale che, grazie alle conoscenze date dal Darkhold, permetterebbe a Madame Hydra di uscire dal Framework e acquisire un vero corpo umano nel mondo reale.

Nella realtà, a bordo dello Zephyr One, Yo-Yo Rodriguez decide di spegnere il sistema di occultamento dell'aereo per dare più potenza alla connessione con il Framework, rivelando in questo modo la posizione dello S.H.I.E.L.D. a Ivanov. Nel Framework, Fitz interroga Radcliffe, che gli rivela l'esistenza della backdoor. Simmons fa visita al padre di Fitz ma lo uccide accidentalmente. Ophelia comincia a creare il suo corpo nel mondo reale. Daisy conduce il gruppo alla backdoor; Coulson e May la attraversano e tornano nel mondo reale. Fitz giunge sul luogo e affronta Simmons, che tuttavia viene salvata da Radcliffe che, pentitosi delle sue azioni, getta Fitz nella backdoor, seguito da Simmons. Mack decide di restare, non volendo lasciare Hope. Sullo Zephyr One, Daisy e Simmons si risvegliano proprio mentre l'aereo viene attaccato dagli uomini di Ivanov. Sulla piattaforma petrolifera Coulson e May distruggono il corpo di Aida ma vengono sorpresi dall'arrivo di Ophelia, in possesso di un vero corpo umano, che si teletrasporta via portando con sé Fitz, ancora scosso per le azioni compiute nel Framework.

Coulson e May, isolati nelle camere sotto la piattaforma petrolifera, si fanno strada fino alla superficie affrontando i numerosi LMD di Ivanov e lasciando Mack collegato al Framework. Usciti all'aria aperta, vengono salvati dagli agenti sullo Zephyr One, che sono riusciti a sfuggire all'attacco di Ivanov, che tuttavia lancia un missile contro la piattaforma. Nel frattempo Fitz, pentito delle proprie azioni nel Framwork, convince Ophelia, ora capace di provare emozioni, ad aiutare i suoi amici; la donna si teletrasporta sulla piattaforma e salva Mack. Il gruppo torna alla base distrutta e Fitz viene messo in isolamento insieme a Ophelia, alla quale confida di essere ancora innamorato di Simmons. Ophelia impazzisce dal dolore e uccide diversi uomini del generale Talbot, giunto alla base per arrestare i membri superstiti dello S.H.I.E.L.D. Coulson e i suoi fuggono nuovamente a bordo dello Zephyr One mentre Ophelia torna da Ivanov, che vuole usare il potere del Darkhold per modificare la realtà e renderla come quella vista nel Framework. Yo-Yo decide di entrare nel Framework per salvare Mack, mentre Ghost Rider emerge dal portale dimensionale.

Ivanov si reca a una conferenza internazionale sullo S.H.I.E.L.D. e propone di usare il Darkhold per fermare la piaga degli Inumani. Subito dopo una versione LMD di Daisy spara al generale Talbot, facendolo finire in coma. Durante lo scontro seguente May trova il Darkhold e Robbie Reyes / Ghost Rider affronta Aida, che fugge. Intanto il mondo all'interno del Framework comincia a collassare, e Yo-Yo Rodriguez cerca di convincere Mack a tornare nel mondo reale con lei. Aida irrompe nella base dello S.H.I.E.L.D. per riprendersi il Darkhold ma viene sorpresa da Coulson, che ha stretto un patto con lo spirito di Ghost Rider. Quest'ultimo uccide Aida e torna nel corpo di Reyes, che parte per l'altra dimensione portando con sé il Darkhold. Mack e Yo-Yo fanno ritorno nel mondo reale dopo che Hope viene cancellata dal sistema. La squadra decide di restare unita e affrontare insieme le conseguenze delle loro azioni. Mentre aspettano di essere arrestati dal governo, Coulson e la squadra vengono sorpresi da un gruppo di uomini che li immobilizza e li porta via. Qualche tempo dopo Coulson si sveglia all'interno di una stanza dalla quale ammira lo spazio profondo.