En Utah, une femme est accusée d'avoir provoqué la destruction d'un accélérateur de particules en utilisant des pouvoirs télékinétiques. L'équipe de Coulson se rend sur place et prend en charge la scientifique qui est convaincue d'être possédée. Coulson insiste pour que May s'occupe de la détenue, ce qui surprend Skye.

Coulson découvre que Ward est de l'HYDRA et qu'il a enlevé Skye pour décrypter les données récupérées par l'équipe. Alors qu'il prévoit un plan d'attaque, le colonel Talbot arrive avec Maria Hill dans la base.

Le S.H.I.E.L.D. découvre la cité antique avant Hydra mais percer ses secrets pourrait exiger le sacrifice ultime d'un des membres de l'équipe de Coulson. Pendant ce temps, May et Skye font tout ce qu'elles peuvent pour retrouver Raina avant que Whitehall ne lui mette la main dessus.

L’équipe du S.H.I.E.L.D. est en deuil après la mort de l’agent Triplett. Dévasté, Coulson cherche un moyen de mettre définitivement un terme à l’H.Y.D.R.A. De leur côté, Skye et Raina doivent apprendre à embrasser ce qui les rend désormais différentes.

Cal, devenu Mr Hyde, détruit le laboratoire et tente d'attaquer Fitz, Simmons et Coulson mais ils parviennent à le coincer et le raisonner, lui faisant admettre que le véritable danger est Jiaying. Cal révèle alors que depuis qu'elle a subi la dissection de Whitehall, sa femme a changé, cherchant la vengeance froide sur les humains, utilisant ses alliés en absorbant leur énergie vitale pour se régénérer et survivre, et préparant la guerre. Il accepte alors d'accompagner le SHIELD pour arrêter Jiaying avant que Skye ne soit blessée. Sur le porte-avions, seul Mack est parvenu à se faire oublier. Il libère Skye et lui demande de pirater le réseau du navire pour connaître le plan de Jiaying : attirer tous les agents du SHIELD pour les prendre dans un nuage de brume terratogène. Hunter et May mènent l'assaut sur le repère de Ward. Alors que Hunter libère Bobbi, celle-ci lui évite la mort en déclenchant un piège qui la blesse gravement, May parvient à piéger Ward en poussant Kara à se rendre vers lui déguisée en May. Dans la confusion, Ward tue son alliée et amante avant de prendre la fuite.

Le piège du S.H.I.E.L.D. a fonctionné et Daisy est de retour à la maison, mais terriblement désorientée, en colère et triste. Au même moment, l'organisation, connaissant désormais le plan d'Alveus, se lance à sa poursuite et ne tarde pas à le localiser. Pendant que Coulson, le général Talbot et Fitz récupèrent les codes d'annulation de tir de l'ogive, le reste de l'équipe se rend sur place afin de la désactiver et capturer Alveus...

À la lumière des Accords de Sokovie, et avec l’HYDRA oblitérée, le S.H.I.E.L.D. est de nouveau légitime et n’a plus besoin d’opérer dans l’ombre. Depuis que Coulson est mort aux yeux du monde, l’organisation a besoin d’un nouveau Directeur pour lui servir de visage. Coulson se retrouve dans le rôle d’agent et fait équipe avec Mack, et ensemble, ils sont chargés de traquer et de confirmer la présence de personnes améliorées, alias les Inhumains. L'agent May est chargée d'entraîner des équipes d'intervention, tandis Fitz et Simmons ont franchi une étape supplémentaire dans leur relation.

Le directeur Mace veut reprendre le contrôle des opérations menées par Coulson alors qu'il a Daisy et les frères Reyes à bord de son Quinjet. Cachés, Robbie finit par révéler toute la vérité sur le Ghost Rider et comment il a obtenu ses pouvoirs. Le moment est mal choisi car Lucy Bauer et Eli Morrow sont parvenus à rassembler les moyens qui leur permettront cette fois de mener à bout leur expérience sur le Darkhold.

Une bombe a explosée dans le bureau de la sénatrice Nadeer, la tuant elle et plusieurs personnes. Le SHIELD, déjà mal vu pour protéger des Inhumains, se charge de l’enquête et découvre que le Supérieur a voulu vérifier si elle n'était pas inhumaine grâce à un cristal terrigène, mais que c'est Shockley, chargé de l'opération qui a acquis des pouvoirs et causé l'explosion. Coulson et Mack partent en Espagne retrouver la femme qui a inspirée Radcliffe la création d'AIDA.

Daisy et Melinda font équipe et parviennent à échapper aux griffes d'Hydra grâce aux pouvoirs récupérés de Skye. Celle-ci parvient même à blesser Ophélia dans son propre monde. Mais cela n'empêche pas cette dernière de lancer la phase finale de son plan.

Aïda a ouvert un portail qui a permis au Ghost Rider de réintégrer cette réalité. Il investit un nouvel hôte et se met en tête de lutter contre Aïda, qui veut utiliser le livre pour détruire le monde.