Anthony Soprano, un capo de la Familia mafiosa DiMeo, empieza a asistir a terapia con la Dra. Jennifer Melfi después de tener ataques de ansiedad. Su madre, Livia, se niega a mudarse a una residencia de ancianos. El tio de Tony, Tío Junior quiere llevar a cabo un asesinato en el restaurante de un amigo de Tony, pero Tony lo evita haciendo estallar el restaurante. Christopher Moltisanti, el sobrino de Tony, liquida a un representante de la mafia checa que estaba tratando de involucrarse en la compañía de gestión de residuos familiar.

Los Soprano alquilan el restaurante de Artie para celebrar una cena. La hija de Tony, Meadow Soprano.

Tony y su amigo el Detective Vin Makazian siguen a la Doctora Melfi, una vez que a Tony ha soñado con ella. Chris exige una compensación por la muerte de Brendan contra Junior y Mikey Palmice. Salta la cuestión de quién será el sucesor de Jackie Aprile.

El tío Junior es designado jefe de la familia DiMeo. Tony encuentra una forma de conseguir clemencia de Junior para un judío amigo suyo. La cena por el 18º aniversario de Carmela y Tony no sale bien. El Prozac que la Dra. Melfi le está prescribiendo a Tony tiene un efecto negativo sobre su líbido, lo que no impide que siga teniendo sueños recurrentes con ella.

Siguiendo los consejos de la Dra. Melfi y Carmela, Tony intenta ser más social, y conocer a alguno de sus vecinos. Christopher y su novia Adriana hacen amistad con el magnate del rap Massive Genius. Chris acepta ayudar a Adriana a producir la demo de una banda, aunque uno de sus miembros es su ex-novio. Massive Genius amenaza demandara a Hesh por un supuesto robo de royalties.

Varios meses después de la conclusión de la primera temporada, Tony ha asumido el control de la famlia DiMeo. Tan súbitamente como desapareción, vuelve Pussy. Junior está en prisión, y Livia se está recuperando de su derrame. La Dra. Melfi, según la recomendación de Tony, se ha dado a la fuga. La hermana de Tony, Janice, llega para quedarse una temporada en su casa.

Como parte del trato de Tony, el asesino napolitano Furio Guinta llega a los Estados Unidos para integrarse en la banda. Chris se apunta a clases de "Actuación para guionistas" Pussy muestra abierta hostilidad contra la nueva incorporación al grupo. La Dra. Melfi decide retomar las sesiones de terapia con Tony.

Christopher afirma haber sido testigo de una visión premonitoria de la otra vida. Paulie cada vez está más preocupado porque cree que está siendo perseguido por las almas de aquellos a los que ha matado. Tony busca venganza. La Dra. Melfi encuentra problemas para hacer frente a su disgusto por los "negocios" de Tony.

A petición de su abogado, Tony pasa un tiempo disimulando tener un trabajo legal en gestión de residuos. Richie y Junior corren riesgos para mantener una red de cocaína rentable. La salud de Tony se resiente, al igual que la de la Dra. Melfi. Junior se reúne con una antigua novia durante su arresto domiciliario.

Tony tiene una intoxicación alimentaria poco antes del día de la graduación de Meadow; mientras trata de recuperarse, sus sueños le llevan a recuperar las sospechas que tenía sobre un antiguo amigo. El FBI ejecuta una orden de busca y captura, y arresta a Tony.

Meadow inicia sus estudios en la Universidad de Columbia, Anthony Jr. continúa ignorando la autoridad, y Carmela empieza a recibir clases de tenis. El FBI pone la residencia de los Soprano bajo vigilancia, pero sus planes se complican cuando la casa tiene problemas de cañerías. Patsy Parisi planea su venganza por la muerte de su hermano.

Tony sufre un ataque de ansiedad cuando descubre que el nuevo novio de Meadow, Noah Tannenbaum, es un judío de raza negra. El FBI quiere que Livia testifique contra su hijo, pero muere antes de poder hacerlo. Janice vuelve desde Seattle para planificar el funeral, y reclama su herencia.

Aunque Ralph cree que se le debe una disculpa, Tony sin embargo le prohíbe la entrada en el Bada Bing. Meadow inicia una relación sentimental seria con Jackie Jr. Tony piensa en comprarse un coche nuevo. Después de otra gran falta de respeto, Tony retira la invitación a Ralph y Rosalie Aprile a su cena de Acción de Gracias.

Aunque Tony y Rosalie Aprile están encantados con la relación de Meadow y Jackie Jr., Carmela alberga muchas dudas. La última relación extramatrimonial de Tony se calienta. El día del cumpleaños de Carmela, Anthony Jr. y sus amigos hacen el vándalo en la escuela, y son puestos por ello a prueba en la escuela. Christopher se convierte en propietario de un club nocturno y se lo regala a Adriana.

En vísperas de Navidad, Janice se ofrece a cocinar la cena esa noche. Tony se encuentra con un viejo disfraz de Santa Claus, que le trae recuerdos de las Navidades de 1995. Precisamente, a Bobby Bacala le toca hacer de Santa Claus en la fiesta anual en Satriale's. Jackie Jr. empieza a tomar el camino equivocado, y Tony intenta evitarlo.

Silvio, extremadamente orgulloso de su sangre, decide irrumpir en una protesta de nativos americanos. Mientras tanto, Bobby Bacala sufre una terrible pérdida, y la reputación de Ralph sigue en picada.

Ralph invierte dinero en una carrera de caballos a la que Tony se siente atraído. Luego de una decisión arriesgada, Adriana conoce al agante del FBI Sanseverino. Por otro lado, Carmela sigue preocupado por los temas financieros de la familia.

Tony se reúne con Jack Massarone, sin saber que éste fue enviado por el FBI portando un micrófono. Al mismo tiempo, Adriana continúa dando información a los federales. Tony da la bienvenida a su querido primero Tony Blundetto.

Tony y Carmela discuten sobre A.J. Cuando el chico desobedece a su madre una vez más, ésta decide tomar medidas drásticas. Lorraine recibe una visita inesperada. En un intento por recuperar su negocio, Feech se reúne con Tony.

Tras una reveladora conversación, surge una fuerte tensión sexual entre Adriana y Tony. Éste vuelve al consultorio de Jennifer en busca de ayuda. Sin embargo, Tony y Adriana protagonizarán una estrepitosa situación que desatará la ira de Christopher.

Tony conoce a la amante de su padre, y descubre algunos detalles que no le gustarán sobre él (y sobre la mascota de Tony durante la niñez). El tío Junior, tras asistir a varios funerales, cae en depresión. Christopher "ayuda" a su tutor en Alcohólicos Anónimos, con resultados predecibles.

Pese a las protestas de sus socios, Tony insistirá en proteger a su primo. Sabiéndose blanco de las posibles represalias de Phill Leotardo, Christopher se verá forzado a esconderse. Tony S. tendrá un último y decisivo encuentro con Tony B.

Phil Leotardo tiene a Tony en la mira y lo deja claro cuando visita a Johnny Sack en la cárcel. Eugene recibe una herencia y planea mudarse a Florida, pero no será tan sencillo. Al final del día, Tony cuida a Junior sin sospechar lo que le sucederá.

Tony se debate entre la vida y la muerte mientras sueña que es un hombre de negocios que ha perdido su cartera. Carmela, Meadow e incluso Anthony Jr. le cuidan en el hospital.

Tony se recupera rápidamente y hace amistad con otros pacientes, aunque tiene que atender los problemas surgidos por la venta de una empresa de transporte. Pauli descubre un secreto sobre su origen que no se toma nada bien.

Johnny Sacks sufre un cáncer muy avanzado. Christopher estrena por fin su película Cuchilla, en la que el arte imita a la vida. La familia de Nueva York se encuentra en la anarquía.

Junior Soprano hace un nuevo amigo en el hospital psiquiátrico. Un viejo asunto hace que Tony y Paulie tengan que irse de vacaciones, pero Paulie se hace cada vez más insoportable. Los problemas de la familia de Nueva York empeoran.

Tony pierde continuamente en el juego, lo que le acarrea graves problemas económicos y un enfrentamiento con Hesh. Tras la muerte de su padre, Vito Jr. muestra cada vez un comportamiento más desequilibrado.Anthony Jr. le pide a Blanca que se case con él.