У 2017 році вивільняється смертельна чума, яка забере життя 7 мільярдів людей у всьому світі і приведе людську цивілізацію на межу вимирання. В 2043, група вчених на чолі з Катріною Джонс повертає Джеймса Коула назад в часі з єдиним завданням — вбити Ліланда Фроста, щоб запобігти створенню чуми. Коул повертається в 2013, де він викрадає лікаря-бактеріолога Касандру Райлі, спільно з якою він повинен знайти цю людину.

Коул повинен повернутися, щоб знайти інформацію про пацієнта психіатричної лікарні в Філадельфії, який пов'язаний з «армією 12 мавп» і компанією «Markridge Group». Вчені намагаються відправити його в 2015 рік, але він потрапляє в Північну Корею в 2006, після чого він зникає на очах в охорони і повертається в свій 2043. Його вдруге відправляють в 2015 рік, де він знаходить психічно неврівноважену Дженніфер Ґоінз, дочку Ліланда Ґоінза. Аарон Маркер показує лікареві Райлі секретну інформацію з Північної Кореї про те, що Коул був там в 2006 році.

Коул і Райлі намагаються відстежити доктора Анрі Туссена, єдину людину, крім Дженніфер Ґоінз, який знає секрет «Темної кімнати». Вони довідуються, що він був убитий невідомим під час роботи з доктором Райлі на Гаїті в 2014 році. Коул відправляється в 2014 рік на Гаїті, для того, щоб допитати Анрі. В цей час Коул не повинен вступати в контакт з «версією доктора Райлі 2014-го року», щоб не змінити тимчасову лінію: тому що цей відрізок часу відбувається після першої зустрічі з ним (в 2013), але ще до другої, що може перешкодити їй зустріти Коула в 2015 році. Він знаходить Анрі, але «Людина зі шрамом» наздоганяє їх. «Доктор Райлі - 2014» усвідомлює, що спалах епідемії на Гаїті — це, можливо, перша поява чуми 2017 року.

В 2043, «West VII» нападе на об'єкт, де розташована машина часу, увійшовши через прихований тунель. Ремзі і Джонс, мабуть, мертві, але вони встигають надіслати Коула назад в 2015. Опинитися в призначеній точці не вийшло, машина часу, в результаті нападу, відправляє Коула назад на кілька днів. І, створивши тимчасовий парадокс, він потрапляє в полон до Диакона і змушений розкрити місцезнаходження прихованого тунелю, прохід через який вдався лише тому що Коул повернувся в цей час, а не в призначений 2015-ий рік.

Коул і лікар Райлі потрапляють в «Нічну кімнату». «Людина зі шрамом» катує Коула, щоб спробувати дізнатися, як проникнути в сховище всередині «Нічної кімнати», при цьому розповідаючи лікареві Райлі, що це Коул вбив Анрі в 2014. В 2043 Ремзі обшукує особисті речі Джонс і довідується, що вона і раніше посилала інших мандрівників в минуле, які помирали в процесі.

Повернувшись в 2043, Коул потрапляє в альтернативне майбутнє, де «West VII» захопили об'єкт з машиною часу. Він дізнається, що в історії цього альтернативного 2043, лікар Райлі загинула в 2015 році, в результаті чого відбулися радикальні зміни в тимчасовій лінії: чума з'явилася раніше, в 2014, і була пов'язана з подією, під назвою «Операція Троя», в Чечні. Коул переконує лідера «West VII» (тепер це Ремзі), щоб Джонс допомогла відправити його назад в часі, щоб він міг запобігти смерті «лікаря Райлі–2015» і змінити історію.

В 2015 році Коул і лікар Райлі допитують археолога про давній артефакт, пов'язаний з «армією 12 мавп» і, дізнавшись, що вона має коріння в Чечні, Коул робить спробу потрапити туди. Вже будучи в Чечні, Коул отримує вірус, але потрапляє в полон до Векслера і його людей. Маркер і лікар Райлі інформують ЦРУ, що «операція Троя» пішла не так, як планувалося.

У 2043 році Джонс посилає Ремзі і Вітлі в «Спірхед», військову колонію, щоб попросити допомоги в стабілізації енерго-ядра машини часу. Джонс і Вітлі колись жили в ній, але залишили її після того, як нинішній лідер, полковник Фостер, прийшов до влади шляхом насильницького перевороту.

У 2043 році Джонс стверджує що Фостер бреше і ліки від вірусу ніколи не знайдуть, і будь-якими способами хоче отримати ядро, щоб врятувати «заблукалого в часі» Коула. Перебуваючи в 2017 році в Чечні Коул дізнається, що лікар Райлі досі бореться з вірусом і працює в ЦКЗ в Балтіморі. При спробі прорватися через карантинний периметр його захоплює група солдатів ООН і відвозить.

Коул відправляється в 2015. Коул разом з лікарем Райлі знаходять робочий журнал доктора Олівера Пітерса, який вказує їм на Токіо 1987 року. В 2043 Ремзі спалює документи лікаря Джонс, які допомагали їм у пошуках джерела чуми і викрадає сироватку для подорожі в часі.

У 1987 в Токіо, Коул намагається зупинити Ліланда Ґоінза, який достає оригінальний зразок чуми. Коулу заважає Ремзі і в процесі бійки, Ремзі ув'язнюють. У в'язниці з ним зв'язується Олівія, таємничий член Армії 12 мавп.

В 2015 лікар Райлі знаходить «лікаря Катрину Джонс–2015» і просить її допомогти Коулові, який помирає від побічних ефектів при подорожі в часі. Дженніфер Ґоінз зміщує генерального директора Маркрідж-груп і ставить себе на його місце. В 2043 лікар Джонс намагається відновити машину для подорожі в часі.

У 2015 Коул і лікар Райлі допитують Аарона про «Армію 12 мавп». Після цього вони знаходять лабораторію де зроблено машину для подорожі в часі і зустрічаються там з Ремзі, який хоче скористатися нею, щоб повернутися до сина в 2043-му. В 2043 Диакон і група з 12-ти чоловік вриваються в лабораторію. Джонс вирішується на відчайдушний крок — підірвати машину, але раптово з'являється поранена Кассандра Рейлі.