Stewie e Brian viaggiano tra universi paralleli, ma quando cercano di tornare a casa, il dispositivo di Stewie continua a rimandarli altrove. Trovano un universo dove i cani hanno la meglio sugli uomini, e Brian rompe il dispositivo. Lo Stewie canino aiuterà i due a tornare nel loro universo.

Lois scopre di essere in parte ebrea, così Peter decide di convertire all'ebraismo tutta la famiglia. Ma quando suo padre gli compare nel sonno, annunciando che andrà all'inferno se non si comporterà da buon cristiano, Peter fa di tutto per eliminare l'ebraismo dalla famiglia.

Chevy Chase e Dan Aykroyd si trasferiscono a Quahog. Brian e Stewie scoprono che i due hanno un'agenzia dei servizi segreti piazzata sotto casa. Viene detto inoltre ai due che negli USA è pieno di Spie Dormienti Russe. Parlano quindi del problema al Sindaco West, per scoprire che lui stesso è una spia. Seguono quindi il sindaco fino in Russia, dove dovranno disattivare un missile puntato sugli Stati Uniti.

Peter compra un DVD di Roadhouse, e decide che tutti i problemi della vita possono essere risolti dando calci. Quando lui e Brian vengono coinvolti in un incidente d'auto, Brian incontra una giovane ragazza, e fissa un appuntamento. La ragazza però va a un appuntamento con un altro, e Brian finisce per iniziare a uscire con la madre, diventando il nuovo argomento delle chiacchiere della famiglia.

Chris cerca di provare alla famiglia che la Scimmia Cattiva è reale. Nel frattempo, Stewie vuole andare al concerto dell'idolo dei ragazzini, per scoprire però un'incredibile verità sulla cantante: è un androide. Quando cerca di riprogrammarla, va fuori controllo e terrorizza la città.

Una mattina Quagmire trova sulla porta di casa una bambina, e cercherà di tenerla, mantenendo il suo stile di vita. Intanto, Stewie crea un clone stupido di sé stesso, che usa come schiavo. Quando ne crea uno anche per Brian, scopre che i cloni non durano per sempre, con conseguenze rivoltanti.

Un uomo di nome Jerome si presenta come candidato a rimpiazzare Cleveland nel gruppo di amici di Peter. Nel frattempo, Brian scopre che Quagmire lo odia, e cercherà di capirne il motivo. Peter diventa geloso quando scopre che Jerome usciva con Lois.

Lois si stufa di rimediare ai pasticci combinati da Peter, e assume una domestica. Intanto, Brian crede che un gruppo di intellettuali abbia apprezzato il suo romanzo, scoprendo però un'altra versione della faccenda. Mentre stava tornando a casa, investe e uccide un altro cane. Quando poi confessa, nessuno si preoccupa di ciò che ha fatto, quindi Brian decide di provare a tutti che la vita di un cane ha un valore.

Quando Peter organizza a Carter l'addio al celibato che il padre di Lois non ha mai avuto, questi finisce per andare in come. Nemmeno Dr. House può aiutare, e il controllo delle Industrie Pewterschmidt passa a Lois, la quale lo passa a Peter. Egli ha poi una gran sete di potere, e lincenzia il consiglio d'amministrazione della società. Mr. Pewterschmidt si risveglia e cerca di riprendere il controllo di ciò che lui stesso ha creato.

Dopo che Peter prende una botta alla testa e ha un amnesia, dimentica tutto, inclusi la famiglia e gli amici. Lois si prende cura di Peter e le prova tutte pur di stimolare la sua memoria, finché lui inizia a uscire con altre donne. Stufatasi di questa situazione, Lois prende i figli, e esce di casa, lasciando campo libero a Quagmire.

Brian trova un lavoro per una rivista, e scrive un articolo sulla ragazza media americana, ma quando comincia a seguire Meg per le sue ricerche, scopre che la ragazza è innamorata di un ragazzo in prigione. Quando Brian cerca di dire il segreto alla famiglia, scopre che il ragazzo di Meg, Luke (guest star Chace Crawford), è evaso di prigione e che si nasconde a casa Griffin.

Quando Chris e Stewie spariscono dalla circolazione per giorni, Lois è così disperata che arriva a chiedere aiuto a una medium, che le assicura che i suoi figli sono salvi. Anche dopo il ritorno di Chris e Stewie, l'ossessione di Lois (oltre che di Peter) per la medium continua, e Peter decide di diventare lui stesso un medium, basandosi sulle sue ben note capacità extrasensoriali. Nel frattempo, a Chris piace una ragazza della sua scuola.

Stewie si traveste da bambina pur di partecipare alla versione americana della Gaia Fattoria. Nel frattempo, Peter fa sentire a Lois il peso dei suoi anni, e lei diventa gelosa del ragazzo di Meg.

Quando Peter e Lois vanno a vedere il primo musical di Stewie, Peter anziché registrare lo spettacolo, registra Richard Dreyfus. Dopo che un canale televisivo gli paga il servizio, Peter decide di diventare un paparazzo a tempo pieno. Mentre stava facendo un servizio su Ollie Williams, questi gli rompe gli occhiali, costringendo Peter a portare delle lenti a contatto. La sua capa, Angela, lo trova molto attraente senza occhiali, e inizia a molestarlo.

Brian diventa lo sceneggiatore di un programma televisivo, che viene però rovinato da James Woods.

Dopo che viene annunciato che l'Apocalisse arriverà in 24 ore, tutti a Quahog cercano di vivere il loro ultimo giorno il più intensamente possibile, mentre Peter cerca di riparare ai propri errori.

Per celebrare il 150esimo episodio, viene proposto uno speciale, nel quale Stewie e Brian rimangono chiusi nel caveau di una banca, e dovranno confrontarsi ad un un nuovo livello. A differenza degli altri episodi della serie, in questo il tempo scorrerà come nella realtà, lasciandoli bloccati in uno spazio limitato, senza cibi liofilizzati o martini a cui ricorrere in caso di bisogno, mentre studiano un piano per uscire.

Quagmire ha la sorpresa più grande della sua vita il giorno della Mamma, quando suo padre va incontro al cambio della sua vita.

Peter e gli amici vanno alla ricerca della fonte delle barzellette sporche, la quale li porta in Virginia, dove si riuniscono con Cleveland, e incontrano la sua nuova famiglia.

La storia di Star Wars Episodio V: L'impero colpisce ancora viene reinterpretata da Peter.