經過短暫休養後，瀨文焚流重回未詳。其時市內發生神秘案件，SPEC持有者覺在鬧市中被槍殺，行兇者擁有瞬間移動的能力，未詳受命調查。由於一十一的SPEC等同可以瞬間移動，而在追捕地居聖時，雙目失明的瀨文似乎感到一十一曾出現，加上一十一的屍體又被人帶走，所以懷疑事件與一十一有關，但當麻卻堅稱一十一已死，二人遂生芥蒂。在保護槍殺案生還者久遠望時，兇手再次出現帶走久遠，當麻懷疑事件背後與一眾SPEC持有者有關。追查下得知原來眾多SPEC持有者已被當局祕密關押，而更震驚的是兇手竟突然於關押處出現，當麻、瀨文、吉川即時趕往救援，未詳與神秘SPEC持有者之戰正式展開。

自願將特殊能力SPEC封印的當麻紗綾並未因此迎來安定的生活，隨著一宗神秘海難的發生，當局為對付SPEC持有者的「簡單計劃」（シンプルプラン/Simple Plan）亦逐漸曝光，並相繼引出涉及世界末日，謎樣的古代預言：「聖母的第三預言」。此時，死去多時的最強SPEC持有者一十一 — 亦即當麻的弟弟陽太 — 突然神奇復活，並挺身而出帶領SPEC持有者與當局對抗。一十一一方面發動襲擊擄走警視總監及內閣情報調査室特務員青池裡子的女兒，另一方面親自現身未詳總部，遊說當麻與他合作。當麻坦言已將SPEC封印，再不是SPEC持有者，而且身為刑警，有責任制止一十一，姐弟二人正式決裂。

神秘的公安零課部長津田助廣的真身終於出現，並擔當指揮營救人質，而身為一十一親人的當麻卻備受懷疑，甚至被排除在行動外。在首次行動失敗後，津田明白到只有當麻有能力對付一十一，於是決定把指揮權交出，當麻、津田、瀨文、青池通力合作，與一十一進行最後決戰。在正義的執念中，當麻經已封印，被一十一稱之為「真正最強」的SPEC被再次喚醒。

決戰之後預言解開，但平安卻未來臨！隨著青池的女兒獲救，其謎樣的身份漸漸曝光，而這個小小女孩登場的同伴，竟然擁有比一十一更強更厲害，甚至能把他隨手消滅的SPEC！這位身披白衣、能力超強的神秘男子—白衣教皇的登場，正式宣告了在當麻與瀨文的前面，仍有更多、更大的困難在向他們發出挑戰。

經過與一十一（神木隆之介 飾）的惡戰，瀨文焚流（加瀨亮 飾）身受重傷，命幾不保。在此期間，青池裏子（慄山千明 飾）隨女兒小潤（森山樹 飾）悄然離開醫院；而各國政要的一次關於簡單計劃的秘密會議上，自稱卑彌呼的日本代表抹殺所有人，他代表SPEC持有者正式向普通人類宣戰。世態險惡的當下，瀨文急急出院，和當麻紗綾（户田惠梨香 飾）一同調查青池母女的行蹤。而野野村組長（龍雷太 飾）則獨自行動，查找簡單計劃病毒疫苗的下落。新的SPEC持有者交替登場，殘酷的殺戮卻從未停止。關於前人類的秘密昭然若揭，慘烈浩大的人種戰爭即將拉開序幕……

關於“簡單計劃”（Simple Plan，SP）引起的連鎖反應愈演愈烈，野野村組長（龍雷太飾）捨生取義，現如今世界的命運完全落在當麻紗綾（户田惠梨香飾）和瀨文焚流（加瀨亮飾）這兩個生死搭檔的肩頭上。神秘流感病毒、父親的好友湯田秀樹（遠藤憲一飾）、深藏幕後的J教授，種種線索困擾着當麻，卻也漸漸指明瞭真相所在。

與此同時，場名醫師（渡邊一計 飾）的身體遭到控制，對正在警察醫院受監控的成年SPEC持有者展開無情屠殺，而暫時逃生的少年SPEC持有者也無法避開死亡的命運。弄清了真相卻目睹着悲慘一幕的當麻，再也無法抑制被封印的SPEC，任憑靈魂和身體被狂走的能力所挾持。她突然在首腦們的御前會議上出現，與此同時各種災難相繼在各地爆發，法蒂瑪第三預言不可避免地實現了。

SPEC持有者的身世緩緩解開，他們和普通人之間的戰爭全面展開。生存或是毀滅，瀨文、當麻以及他們的夥伴，成為左右歷史走向的關鍵人物。這是時代的結局，抑或是新的開始 。