A Milano, nel 1506, Leonardo da Vinci viene arrestato con l'accusa di avere avvelenato Caterina da Cremona. Dopo aver dichiarato la sua innocenza a Stefano Giraldi, un ufficiale del Podestà, Leonardo ricorda i suoi giorni da apprendista nella bottega di Andrea del Verrocchio, dove incontra per la prima volta la modella Caterina.

Mentre i successi di Leonardo vengono riconosciuti e la sua reputazione cresce, una decisione rischiosa potrebbe distruggere tutto quello per cui ha lavorato. Quando una situazione imprevista mette ancora più in crisi la sua reputazione di artista, l'artista punta lo sguardo verso il ducato di Milano e lascia Firenze.

Tornato a Firenze dopo gli anni milanesi, a Leonardo vengono offerte nuove opportunità ma non ha la motivazione giusta per accoglierle, finché non gli viene richiesto di dipingere il ritratto di Lisa Gherardini che diventerà la "Gioconda". Dopo il fallimento del suo tentativo di ricucire i rapporti con Caterina, Leonardo accetta un'offerta per conto della città e va a Imola.

Ritrovata Caterina, Leonardo porta avanti il suo lavoro, ma è frustrato dal successo crescente di un artista più giovane, Michelangelo Buonarroti. Mettendo da parte i suoi sentimenti, Da Vinci si lascia convincere ad accettare una nuova commissione, il gigantesco affresco della Battaglia di Anghiari, ma si trova in competizione con il nuovo rivale. Con i minuti contati, Stefano Giraldi si impegna a salvare Leonardo e scopre finalmente la verità che si nasconde dietro il suo segreto più grande.