Milán, 1506. Leonardo da Vinci es arrestado por envenenar a Caterina de Cremona. Después de declarar su inocencia ante el oficial Giraldi, Leonardo recuerda sus días en el estudio de Verrocchio, donde conoce a Caterina por primera vez. Allí lucha por lograr el éxito.

La reputación de Leonardo va creciendo, pero toma una decisión arriesgada que puede destruir todo su esfuerzo. Después de ganarse un aliado inesperado, Leonardo recibe apoyo a través de nuevos encargos, pero paga el precio de sus actos. Cuando pierde la confianza, Leonardo se dirige a Milán.

Leonardo recibe el encargo de pintar el retrato que se convertirá en la Mona Lisa. Sin poder arreglar su relación rota con Caterina, Leonardo va a Imola a trabajar para Cesare Borgia, pero pronto se da cuenta de que no todo es lo que parece y pierde toda esperanza.

De nuevo junto a Caterina, Leonardo se siente frustrado por el éxito de un artista más joven, Miguel Ángel. Cuando acepta un nuevo encargo, se da cuenta de que se enfrenta a la competencia de su nuevo rival. Al asumir una tragedia personal, Leonardo se entera de un hecho que cambiará su vida.