A Milano, nel 1506, Leonardo da Vinci viene arrestato con l'accusa di avere avvelenato Caterina da Cremona. Dopo aver dichiarato la sua innocenza a Stefano Giraldi, un ufficiale del Podestà, Leonardo ricorda i suoi giorni da apprendista nella bottega di Andrea del Verrocchio, dove incontra per la prima volta la modella Caterina.

Mentre i successi di Leonardo vengono riconosciuti e la sua reputazione cresce, una decisione rischiosa potrebbe distruggere tutto quello per cui ha lavorato. Quando una situazione imprevista mette ancora più in crisi la sua reputazione di artista, l'artista punta lo sguardo verso il ducato di Milano e lascia Firenze.

Leonardo si trasferisce a Milano, deciso a ottenere il patrocinio del Duca Reggente Ludovico Sforza. Quando la realtà si dimostra meno allettante del previsto e a Leonardo viene richiesto di dedicarsi a un grande spettacolo teatrale invece che a un dipinto, è un nuovo incontro ad aiutarlo a liberare l'immaginazione, permettendogli di vedere proprio nell'allestimento teatrale una grande opportunità.

Quando Ludovico chiede a Leonardo di creare una statua equestre in onore di suo padre ne stimola ancora di più l'ambizione, e l'artista si impegna a superare le aspettative poste su di lui. Mentre lavora all'opera, Da Vinci ripone la sua fiducia in una persona che tutti giudicherebbero inaffidabile: Salaì, un giovane ladro pieno di risorse.

In seguito alla morte della moglie di Ludovico Sforza, Leonardo riceve una nuova commissione per un affresco dell'Ultima cena a Santa Maria delle Grazie, ma fatica a gestire il suo tormento interiore. Dopo aver messo alla prova la sua creatività e aver sperimentato una nuova tecnica, Leonardo deve affrontare le conseguenze delle sue azioni.

Tornato a Firenze dopo gli anni milanesi, a Leonardo vengono offerte nuove opportunità ma non ha la motivazione giusta per accoglierle, finché non gli viene richiesto di dipingere il ritratto di Lisa Gherardini che diventerà la "Gioconda". Dopo il fallimento del suo tentativo di ricucire i rapporti con Caterina, Leonardo accetta un'offerta per conto della città e va a Imola.

Ritrovata Caterina, Leonardo porta avanti il suo lavoro, ma è frustrato dal successo crescente di un artista più giovane, Michelangelo Buonarroti. Mettendo da parte i suoi sentimenti, Da Vinci si lascia convincere ad accettare una nuova commissione, il gigantesco affresco della Battaglia di Anghiari, ma si trova in competizione con il nuovo rivale. Con i minuti contati, Stefano Giraldi si impegna a salvare Leonardo e scopre finalmente la verità che si nasconde dietro il suo segreto più grande.

Con i minuti contati, Stefano si impegna a salvare Leonardo e scopre finalmente la verità che si nasconde dietro il suo segreto più grande. Ormai a conoscenza dei fatti, ma senza prove, una rivelazione inaspettata porta Stefano a chiedere aiuto a una fonte improbabile. Con il patibolo sempre più vicino la vita di Leonardo è appesa a un filo, la sua colpevolezza confermata e ogni speranza sembra perduta.