Le Dr Curt Connors se transforme en Lézard après avoir ingéré une substance qui fit repousser son bras droit.

Spencer Smythe un brillant professeur crée une tarentule géante en métal pour détruire Spider-Man. Dans ses recherches il est soutenu par Norman Osborn qui lui donnera les ressources nécessaires au développement d'un fauteuil spécial pour son fils Alistair, devenu tétraplégique à la suite d'un accident dont Spencer se sent responsable.

À la suite de la mort tragique de son père, Alistair Smythe met au point deux nouvelles tarentules géantes ainsi qu'un scorpion géant. Soutenu par Wilson Fisk dit Le Caïd, il veut se venger de Spider-Man, qu'il tient pour responsable de la mort de son père.

Le Dr Otto Octavius, devenu le Dr Octopus, enlève Felicia Hardy, la fille de son ancienne patronne, Anastacia Hardy, dont il souhaite se venger.

Un criminel cambriole un musée en se faisant passer pour Spider-Man. Il s'agit en fait de Quentin Beck alias Mystério qui souhaite se venger de Spider-Man.

Humilié par Spider-Man, Mac Gargan accepte la proposition de Jameson de devenir le Scorpion.

Après avoir affronté des lions pour sauver la vie de sa femme, Sergeuï Kravinoff ressort grièvement blessé de ce combat. Pour lui sauver la vie, sa femme Mariah, le soigne avec un sérum miracle. Il va alors s'en sortir, mais cela va altérer sa personnalité en le faisant devenir plus fort et plus dangereux. Il devient alors Kraven, le chasseur. Tandis qu'il recherche sa femme, il va être amené à croiser la route de Spider-Man avec qui il échangera quelques coups.

L'astronaute John Jameson, le fils de J. Jonah Jameson, fait une étrange découverte sur la Lune, qu'il s'empresse de ramener avec lui. Il s'agit en fait d'un minerai spécial qui pourrait bien détruire la planète entière. Convoité par Wilson Fisk, il envoie alors l'un de ses hommes récupérer le fameux minerai. Atterrissant en catastrophe sur le pont de Brooklyn à la suite d'un problème, Jameson et son collègue sont attaqués par une substance noirâtre visqueuse du à leurs trouvailles. Tandis que Rhino, un homme avec une force colossale habillé d'une combinaison de rhinocéros, engagé par Fisk, récupère ce caillou, il fait la rencontre de Spider-Man. Sortant perdant de ce combat, l'homme-araignée va se retrouver englué de cette fameuse matière ramenée de l'espace et va être accusé à tort par Jameson d'être le voleur du précieux caillou.

La fameuse substance noirâtre a pris possession de Spider-Man, faisant de lui un héros plus fort, mais aussi plus dangereux. Examiné par le professeur Connors, ce dernier met en garde Spider-Man contre cette matière qui ne fait qu'un avec l'hôte qu'elle croise. En se débarrassant du symbiote, Peter, ne sait pas qu'à cet instant il vient de créer involontairement l'un de ses pires ennemis en la personne de Venom.

Eddie Brock, devenue Venom après que le symbiote ait pris possession de lui à la suite du retrait de ce dernier par Spider-Man, découvre l'identité de l'homme-araignée. Engageant un combat sans merci, Brock alias Venom veut non seulement se venger de Parker, mais aussi prouver qu'il est plus fort et plus malin que lui.

Un homme vêtu d'un déguisement ridicule et volant dans les airs à l'aide d'un planeur, fait irruption lors d'une inauguration pour tuer Wilson Fisk, ce dernier est sauvé de justesse par Peter. L'homme en question a été engagé par Norman Osborn, mais décide de s'allier à Fisk après qu'Osborn ait refusé de lui donner du matériel plus sophistiqué. Après un combat dangereux face à Spider-Man, il le laissera pour mort...

Un homme vêtu d'un déguisement ridicule et volant dans les airs à l'aide d'un planeur, fait irruption lors d'une inauguration pour tuer Wilson Fisk, ce dernier est sauvé de justesse par Peter. L'homme en question a été engagé par Norman Osborn, mais décide de s'allier à Fisk après qu'Osborn ait refusé de lui donner du matériel plus sophistiqué. Après un combat dangereux face à Spider-Man, il le laissera pour mort...

Le Caméléon, un dangereux criminel qui peut prendre l'apparence de n'importe qui, met au point un plan pour faire échouer un traité de paix. Jameson, qui doit assister à cet événement est capturé par le colonel Nick Fury qui lui demande son aide, ils seront, dans la lutte contre le Caméléon, aidé par un allié de poids en la personne de Spider-Man.

Pour détruire une bonne fois pour toutes l'homme-araignée, Wilson Fisk fait évadé plusieurs super-vilains dont le Dr Octopus, Mystério, Shocker, Scorpion, Caméléon et Rhino. Pendant ce temps Spider-Man perds ses pouvoirs.

Les Sinistres 6 capturent Spider-Man et le démasquent, mais Doc Ock ne croit pas une seule seconde que Peter Parker (qui est l'un de ses anciens élèves) puisse être Spider-Man. De plus, ce dernier ayant perdu ses pouvoirs, il leur a donné trop de facilité pour le capturer, ce qui rend Octopus bien plus dubitatif. Wilson Fisk dont l'avenir à la tête du réseau criminel est plus qu'incertain, met un plan au point pour prouver qu'il est toujours le meilleur et pour devenir LE numéro un. Après une victoire contre les Sinistres 6, Spider-Man apprend avec effroi par le Dr Connors que la perte de ses pouvoirs est dû à une mutation et qu'il risque de ne plus être humain.

Morris Bench un ancien marin et ex petit ami de Mary Jane là harcèle. Devenue un super-vilain capable de contrôler l'eau, il se fait appeler Hydro-Man. Son plan est de reconquérir Mary-Jane, mais c'est sans compter sur la présence de Spider-Man

Spider-Man s'introduit chez les X-Men pour trouver le professeur Xavier et essayer de trouver un remède pour ne plus être en phase de mutation. Entre temps, Le Bouffon Vert refait surface. De son côté Herbert London, un ancien associé d'Hank McCoy, met au point une « potion » pour détruite tous les mutants.

Spider-Man et Wolverine se battent "à mort" mais le Bouffon Vert veut en faire d'une pierre deux coups. London veut expérimenter sa « potion » sur son ancien associé Hank McCoy alias Le Fauve, mais le Bouffon Vert fait irruption dans le laboratoire. Tombé dans la cuve par accident, London devient un mutant monstrueux et terriblement dangereux, Les X-Men et Spider-Man mettent leurs aptitudes en commun pour le vaincre.

Alors que Spider-Man ressent de terrible douleurs à la suite de sa mutation, Michael Morbius quant à lui fait une expérience sur une éprouvette de sang qu'il a volé à Peter. Durant l'expérience un incident se produit : mordu par une chauve-souris, il devient alors un vampire assoiffé de sang. Après avoir bu le sérum du Dr Crawford, la mutation de Spider-Man s'accélère, et il se retrouve avec 6 bras...

Peter Parker n'existe plus puisqu'il a subi une importante transformation à la suite de sa mutation et au sérum. Il est toujours en proie à de violente douleurs et est accusé d'avoir enlevé Michael Morbius. Il se met à la recherche de celui-ci, toujours en proie à de violentes envies de sang. Malheureusement, il est en même temps pourchassé dans sa course par Franck Castle qui se fait appeler Le Punisher.

Alors que Spider-Man s'est transformé en une horrible araignée géante, il est toujours poursuivi par le Punisher. Morbius est toujours à la recherche de sang frais; malgré sa transformation, Spider-Man se met à sa recherche. Le Dr Maria Crawford, la femme de Kraven, fait appel à ce dernier pour qu'il retrouve Spider-Man; il sera amené à se battre contre le Punisher avant de faire équipe avec lui pour capturer l'Araignée et faire en sorte que le Dr Crawford puisse le soigner et le faire redevenir humain.

Spider-Man est toujours à la recherche de Morbius, son envie est de le retrouver pour pouvoir le guérir et lui redonner forme humaine. Mais il est freiné dans sa course par un chasseur de vampires du nom de Blade, un être mi-humain, mi-vampire. Les deux hommes vont alors décider de s'associer pour retrouver Morbius. Entre temps, Spider-Man est toujours en proie à de terrible douleurs dû à sa mutation, il va être aidé pour cela par le Dr Connors.

Peter, Blade et l'inspecteur Terri Lee ont un plan pour capturer Morbius. Mais le plan échoue et Morbius capture Felicia Hardy et May Parker, la tante de Peter. Alors qu'il a dérobé un appareil appartenant au Dr Connors, ce fameux appareil va lui servir à transformer Felicia en vampire; son plan échoue cependant grâce à l'intervention de Spider-Man, Blade et l'inspecteur Lee. Il est alors transformé en chauve-souris géante et se réfugie sur une île.

Des archéologues font la découverte d'une tablette pouvant redonner la jeunesse. Wilson Fisk, ainsi que d'autres gangsters de New-York, convoitent cette fameuse tablette appelée la table du temps. Smythe met au point un robot géant pour voler la table pour le compte de Fisk. De son côté, Silverman envoie tour à tour Hammerhead puis Tombstone pour les mêmes raisons. Après avoir été attaqué par le robot de Smythe, le Dr Connors se retransforme en lézard.

Tombstone enlève le Dr Connors pour le compte de Silverman, ce dernier veut qu'il l'aide à déchiffrer la table pour pouvoir rajeunir. Silverman détient également la femme de Fisk en otage, ce dernier capture donc la fille de Silverman. Lors de l'échange les deux camps provoque une incroyable fusillade. Grâce à Connors, Silverman rajeunie, mais tout ne se passe pas comme prévus.

Norman Osborn désireux de racheter l'entreprise d'Adrian Toomes déclenche la colère de ce dernier. Grâce à un équipement ultra sophistiquer qu'il a mis au point, il peut volet l'énergie vital des personnes qu'il croise. Pour se venger d'Osborn, il décide d'enlever son fils Harry, mais son plan échoue grâce à l'intervention de Spider-Man.

Le Vautour a absorbé l'énergie vitale de Spider-Man, en faisant cela il a également absorber de son ADN est donc de sa mutation, il ne parvient pas à redevenir vieux. Pendant ce temps le Scorpion refait surface, il enlève le professeur Stillwell qui est responsable de son état et l'emmène chez le Dr Connors pour qu'il l'aide à redevenir le Mac Gargan qu'il était autrefois, il en est de même pour Toomes qui demande l'aide de Connors. Par la suite le Vautour et Scorpion tendent un piège à Spider-Man, mais Connors réussie à faire en sorte que la maladie de Spider-Man reste en Toomes lorsque celui-ci échangerons de nouveaux leurs énergies.

Alors que Mary Jane disparaît mystérieusent, Spider-man la retrouve dans une secte. Spider-Man se rend là-bas pour sauver Mary-Jane mais il se retrouve hypnotisé par Mordo, un homme qui tente de faire venir un dénommé Dormammu pour détruire la Terre. Le Docteur Strange le sauvera et tous deux iront récupérer un puissant artefact volé pendant l'attaque et qui permettra de faire venir Dormammu...

Spider-Man reçoit une invitation d'une très grande fan de lui. Refusant l'invitation tout d'abord, c'est Madame Web, une medium, qui l'obligera à s'y rendre. La fille s'appelle Taïna et Spider-Man lui raconte alors ses origines et comment il est devenu justicier. Il l'emmène alors faire un tour en ville mais le Dr Octopus attaque et capture Spider-Man...

Octopus a capturé Spider-Man et lui fait perdre la mémoire. En se réveillant, il n'a plus aucun souvenir et Dr Octopus lui fait croire qu'il est un malfaiteur. Taïna, qui a tout observé, va chercher de l'aide afin d'aider Spider-Man.

Alors que Norman Osborn travaille sur un gaz, une mauvaise manipulation provoque l'explosion de l'usine. Si son collègue s'en sort bien, Norman Osborn disparaît. Le Bouffon Vert apparaît et enlève tous ceux qui font partie du conseil d'administration d'Oscorp. Spider-Man soupçonne que Harry est derrière tout cela pour venger la mort de son père.

Robert, un garçon des rues, vole un équipement chez des criminels. Tout d'abord voulant s'en servir pour devenir riche, celui-ci revient sur sa décision mais les criminels, munie d'un grande roue capable de tout écraser, reviennent et l'attaque. Spider-Man et lui devront faire équipe afin de se débarrasser d'eux.

Peter est embauché par Wilson Fisk pour un nouveau travail. Faisant son travail normalement, il se retrouve recherché par la police pour avoir vendu des documents top secrets. Il va en prison mais durant son trajet, il est enlevé par le Caméléon, qui a revêtu les traits de Spider-Man. Il s'avère en fait qu'il s'agissait d'un piège de Richard Fisk, qui cherche à l'éliminer. Cependant, il sera sauvé par un certain Daredevil...

Spider-Man et Daredevil récupère des fichiers qui pourront innocenter Peter Parker. Les hommes de Wilson Fisk tentent de les en empêcher. L'avocat de Peter, Matt Murdock alias Daredevil, récupère la preuve. Finalement, la preuve revient entre les mains de Fisk, et Peter, qui venait rendre visite à sa tante, se fait à nouveau capturer avec Mary-Jane...

Alistaire Smythe contacte Spider-Man pour demander de l'aide car le Caïd prévoit quelque chose contre lui. Les deux prévoit alors un rendez-vous mais le Caïd est déjà à l'action. En effet, avec l'aide du Dr London, il compte transformer Smythe en une créature robotique qui ne fait que l'écouter. Mais l'âme de Alistaire Smythe combat afin de reprendre le contrôle de son corps.

Robbie détient des preuves permettant d'envoyer Alicia Silvermane en prison. Tombstone refait surface et Robbie a l'air de le connaître. Il veut que Robbie abandonne son affaire sur Alicia. Parallèlement, le fils de Robbie se dirigerait vers le côté voyou.

Dormammu fait revenir le symbiote sur Terre et un innocent le transporte vers Eddie Brock, détenu en prison. Venom est de retour et doit travailler pour Dormammu en cadeau du symbiote.

Confronté aux deux symbiotes, Spider-Man est aidé par War Machine puis Iron Man. Mordo envoie Carnage prendre des vies tandis que Brock médite sur sa condition.

Le Dr Ohm perce le secret des voyages interdimensionnels mais le Caïd le force à voler pour lui. Pire, un gigantesque trou noir se forme au dessus de New York…

Le Bouffon Vert original (orange et bleu) récupère le générateur de trous noirs. Norman Osborn, harcelé par le Caïd, redevient le “vrai” Bouffon Vert et s'en prend au premier, dont Felicia vient de découvrir la véritable identité…

Le Bouffon Vert original (orange et bleu) récupère le générateur de trous noirs. Norman Osborn, harcelé par le Caïd, redevient le “vrai” Bouffon Vert et s'en prend au premier, dont Felicia vient de découvrir la véritable identité…

Alors que Peter est accablé par la perte de Mary Jane, Robbie est victime d'un coup monté. Jameson enquête alors pour l'innocenter, suivi à son insu par Spider-Man qui joue les anges-gardiens.

Le Dr Octopus enlève Felicia Hardy après avoir harcelé sa mère, car son père, un espion nommé le Chat, connaîtrait la formule du super-soldat ayant donné naissance à Captain America…

Le Caïd utilise la formule sur Felicia, faisant d'elle la Chatte Noire, mais celle-ci utilise ses nouvelles capacités et l'aide de Spider-Man pour sauver son père et échapper au Caïd.

Lorsqu'une créature sauvage est vue en ville, Spider-Man trouve la présence de Kraven dans les parages plus que suspecte, mais la Chatte Noire a une autre théorie…

Alistaire Smythe fait capturer la Chatte Noire et oblige Spider-Man à lui livrer le Vautour ou le Scorpion. Il veut étudier leur code génétique pour ramener Silvermane à un âge adulte…

Alors que Spider-Man et la Chatte Noire envisagent de partager leurs identités, Debra Whitman retrouve Morbius et le ramène en ville. Le Caïd cherche alors à s'en emparer…

Blade revient à New York pour empêcher sa mère de transformer la population en vampires. Au final, la Chatte Noire et Morbius décident de le suivre dans sa quête.

Harry Osborn a découvert l'identité secrète de Peter. Hanté par le souvenir de son père, il devient un nouveau Bouffon Vert. Le Punisher soupçonne alors celui-ci d'être Peter Parker!

Mary Jane est réapparue et entame le tournage d'un film, mais elle disparaît bientôt et Mysterio fait à nouveau parler de lui… Contre toute attente, il s'allie même à Spider-Man!

Peter révèle son secret à Mary Jane et la demande en mariage, au moment où le Dr Connors est enlevé par des lézards géants, fruits accidentels de ses expériences sur sa condition…

Alors qu'il vient de prendre un appartement avec Mary Jane, Peter est accosté par le Rôdeur, qui lui raconte ses origines et demande l'aide de Spider-Man contre le Caïd.

C'est le grand jour pour Peter et Mary Jane, mais Harry le prend mal et redevient le Bouffon Vert. Il s'allie à Smythe et au Scorpion pour gâcher la cérémonie, financée par Jameson et le Caïd…

Peter découvre que ses parents auraient été des traîtres à la nation, aussi part-il en Russie avec Robbie pour tirer cette affaire au clair et laver leur honneur…

En Russie, Spider-Man est confronté aux super-vilains du Caïd, sur la piste d'une arme redoutable… Crâne Rouge s'en mêle, ainsi que Silver Sable…

Spider-Man apprend qu'un ami de son oncle Ben faisait partie de l'équipe de Captain America. Le Caïd lance justement ses super-vilains sur leur piste, et ils entament les recherches chez Tante May!

Durant la seconde guerre mondiale, Captain America s'était sacrifié en entraînant le premier Crâne Rouge dans un portail. Le Caïd parvient à rouvrir ce passage, libérant les deux hommes…

Le vrai Crâne Rouge fait de Kragoff un super-vilain électrique, appelé Electro et suffisamment puissant pour mettre à mal à la fois Spider-Man et les Combattants…

En lune de miel aux chutes du Niagara, Peter et Mary Jane sont interrompus par Hydroman qui enlève la jeune femme. Avec l'aide de la Chatte Noire, il la retrouve à New York mais au prix d'une grande surprise…

Mary Jane a elle aussi un pouvoir sur l'eau, et elle disparaît à nouveau. Après avoir remonté la piste de ses cauchemars, Spider-Man la retrouve dans un laboratoire, où le professeur Warren révèle l'horrible vérité…

Mme Web revient pour embarquer Spider-Man dans un grand combat. Il doit en effet affronter un certain nombre de super-vilains, aux côtés des super-héros de son choix…

Parmi ses alliés, Spider-Man fait venir la Chatte Noire qui, bien que détestant avoir été amenée de force, apprécie de rencontrer Captain America dont elle partage les pouvoirs…

Fatalis rend à la Chose sa forme humaine et tient les autres héros prisonniers, puis il vole les pouvoirs du Beyonder. Spider-Man entreprend alors de lui faire renoncer par la force des mots…

Mme Web conduit Spider-Man sur une Terre alternative où se prépare une catastrophe. Il y rencontre plusieurs doubles dimensionnels de lui-même, dont celui de ce monde, un certain Ben Reilly…

Alors qu'il poursuit Spider-Carnage, qui s'apprête à annihiler toutes les dimensions d'un coup, Spider-Man se retrouve sur une Terre où il est riche, célèbre, et fiancé à une certaine Gwen Stacy…