Spider-Man scopre che il suo insegnante di scienze, il dottor Curt Connors, è stato trasformato in una lucertola squilibrata a causa di un esperimento andato storto e sta rapendo persone in tutta Manhattan.

Norman Osborn assume Spencer Smythe per catturare Spider-Man. Smythe crea la sua arma più letale, l'Ammazzaragni, per raggiungere questo obiettivo. Sembra che Smythe muoia alla fine del episodio a causa di un'esplosione.

Kingpin si offre di fornire ad Alistair Smythe i fondi necessari per costruire più robot Ammazzaragni di Spencer, sostenendo che Spider-Man è responsabile della morte di suo padre. Smythe non riesce a uccidere Spider-Man e gli altri che ritiene responsabili della morte di suo padre e, di conseguenza, Kingpin lo fa lavorare per lui fino a quando non ucciderà Spider-Man.

Durante un appuntamento con Peter la bella Felicia Hardy viene rapita dal Doctor Octopus. Lo scopo di costui è costringere la madre della ragazza a fornirgli i soldi con cui finanziare i suoi esperimenti. Complicando le cose, Peter riconosce il folle come l'idolo della sua infanzia.

J. Jonah Jameson e molti altri credono che Spider-Man sia responsabile delle rapine che si sono verificate di recente. Peter decide quindi di cercare indizi per provare che queste rapine sono state causate da un impostore di Spider-Man. Fa squadra con il detective Ten. Terry Lee alla ricerca di indizi e affronta Mysterio, un autoproclamato maestro delle arti mistiche.

Mac Gargan, un piccolo truffatore ingaggiato da J. Jonah Jameson per seguire Peter Parker e scoprire come è in grado di scattare foto di Spider-Man, sigla un accordo con Jameson per eliminare Spider-Man. Gargan viene portato nel laboratorio del dottor Farley Stillwell, dove viene trasformato nel super cattivo Scorpione.

Peter Parker ha un'intervista con una scienziata di nome Mariah Crawford ma una volta nel suo ufficio ella viene attaccata dal malvagio Kraven il Cacciatore se nonché indossando i panni di Spider-Man il pavido Parker riesce a salvarla. A tal punto ella spiega che lei e Kraven erano innamorati e che quando egli rimase gravemente ferito da un attacco di leoni Mariah si vide costretta a salvargli la vita attraverso il Calypso Serum ovvero un farmaco lasciatole da un suo ex associato. Esso curò tutte le ferite di Kraven, ma lo trasformò poi in un folle superumano.

John Jameson e il compagno astronauta Paul Stevens vengono inviati su un asteroide appena scoperto dove trovano una roccia, nota come "Promethium X", che si dice sia più potente del plutonio. A loro insaputa, tuttavia, il "Promethium X" contiene anche una creatura nera, simile a una melma, che riesce a liberarsi e cerca di consumare i due astronauti.

Peter scopre che i suoi poteri sono stati potenziati dal suo nuovo completo, capace fra l'altro di cambiare forma in altri vestiti e creare la propria ragnatela. Focalizza la sua attenzione su Eddie Brock e Jonah Jameson e avverte Jameson di annullare la sua ricompensa, citando anche Rhino e come Brock ha trascurato di menzionarlo. Jonah così dopo essere andato a trovare suo figlio in ospedale scopre da costui che Brock gli ha mentito e per tal motivo lo licenzia. Inoltre ritira la sua taglia su Spider-Man.

Peter, tornato al suo vecchio costume, si imbatte presto in Rhino e Shocker, che riescono a prendere il sopravvento su di lui. Tuttavia, arriva un "alleato" sconosciuto che sconfigge i due criminali. Costui si rivela essere Eddie Brock, che legatosi al costumr simbiotIco di Peter e autonominatosi Venom vuole vendicarsi di Spider-Man.

Norman Osborn assume l'Hobgoblin per assassinare Wilson Fisk, noto anche come Kingpin, a causa delle continue minacce del signore del crimine contro di lui. Peter Parker salva Fisk proprio mentre l'Hobgoblin tenta un attacco contro di lui. Dopo essere sfuggito a Spider-Man, l'Hobgoblin viene licenziato da Norman a causa del suo omicidio senza

Hobgoblin sconfigge Kingpin e si dichiara il nuovo Kingpin del crimine. Fisk, dopo essere riuscito a fuggire da Goblin, chiede a Norman Osborn di aiutarlo a rivendicare la sua posizione.

Il Camaleonte, una spia internazionale, tenta di assassinare due diplomatici per far deragliare la firma di una proposta di pace. Il regista di S.H.I.E.L.D. Nick Fury arruola l'aiuto di J. Jonah Jameson per prevenire il crimine del camaleonte, e Spider-Man inizia la sua caccia contro l'assassino.

Al fine di uccidere Spider-Man per il suo nemico, Silvermane, Kingpin assume sei dei cattivi più atroci di Spider-Man (Rhino, Shocker, Doctor Octopus, Mysterio, Scorpion e Camaleonte) per sconfiggere Spider-Man. Allo stesso tempo, Spider-Man ha vissuto brevi periodi di tempo in cui i suoi poteri svaniscono temporaneamente.

I sei super criminali (che si definiscono i Sinistri Sei) non riescono a credere ai loro occhi quando Spider-Man entra nella loro trappola nel magazzino. Spider-Man tenta di combattere i sei, ma viene catturato, legato a una sedia e smascherato dall'Insidioso Sei, ma riesce a convincerli che è una truffa. Allo stesso tempo, il Dr. Conners rivela che Spider-Man ha iniziato a mutare ulteriormente, che è la causa dei suoi poteri che svaniscono brevemente.

Mentre affronta la straordinaria rivelazione delle sue condizioni, Spider-Man si ritrova a dover affrontare l'eruzione di misteriose rapine che si verificano in tutta la città. Nei panni di Peter Parker, cerca di avvicinarsi a Mary Jane, scopre che è stata perseguitata da un ex fidanzato che si rivela essere il super ladro, Uomo Acqua la cui ossessione è quella di riconquistarla.

Spider-Man inizia a preoccuparsi della sua crescente mutazione. Per cercare una cura, si dirige verso la dimora di Xavier, dove incontra gli X-Men. Si verifica un breve combattimento, dopo di che Spider-Man spiega la sua condizione a Xavier. Il professor X dice a Spider-Man che non può curarlo e lascia con rabbia la dimora. La Bestia dice a Spider-Man di andare da Herbert Landon, che sta lavorando a una cura per i mutanti. Successivamente, gli uomini di Landon catturano Bestia. Mentre Spider-Man sta guardando la dimostrazione di Landon, la struttura viene attaccata da Hobgoblin. Tuttavia, una misteriosa forza telecinetica tiene fermo il soffitto abbastanza a lungo da consentire a Spider-Man di fuggire. Wolverine inizia a preoccuparsi della scomparsa di Bestia. Scopre che Bestia ha parlato con Spider-Man prima di scomparire, e si mette alla ricerca di lui (Spider-Man).

Wolverine trova Spider-Man, che è sulle tracce della scomparsa di Hank McCoy. Nel frattempo, Hobgoblin parla delle informazioni sulla tecnologia mutante che il Dr. Landon aveva preparato per il Kingpin. Tuttavia, il dottor Landon sta costantemente lavorando alla cura che afferma al pubblico è possibile; sta lavorando alla creazione di soldati mutanti per Kingpin; o hai pianificato la sua agenda a sinistra? Nel frattempo, Genevieve, l'assistente di Landon, fatica a mantenere il segreto per essere una mutante telecinetica, che ha salvato Spider-Man dal soffitto crollato.

La dott.ssa Mariah Crawford ha sviluppato una cura per la malattia di Spidey, ma è riluttante a somministrare un siero non testato a Spider-Man che potrebbe comportare una perdita permanente dei suoi poteri o peggio. Ma dopo uno scoppio arrabbiato di Spider-Man, lo consegna. Peter, presso il laboratorio dell'ESU, viene segretamente osservato da Michael Morbius, che poi scorre il campione di sangue infetto dopo che Peter è partito per la notte.

Un Spider-Man sempre più disperato beve il siero progettato per curarlo, ma gli fa crescere altre quattro braccia. L'antieroe della Marvel, il Punitore, pensa che Spider-Man sia un imbroglione e lo insegue. Spider-Man scopre che Michael Morbius si è trasformato in un vampiro e sta prosciugando il sangue delle persone per sopravvivere. Spider-Man vuole aiutare Michael, ma il Punitore sta cercando di sbarazzarsi di Spider-Man allo stesso tempo.

L'orribile mutazione genetica di Spider-Man raggiunge il suo culmine mentre si trasforma in Man-Spider. La dott.ssa Mariah Crawford convoca Sergi Kravenoff, meglio noto come Kraven il Cacciatore, per aiutarla a rintracciare Spider-Man e curarlo della sua mutazione con un antidoto di nuova concezione.

Il cacciatore di vampiri Blade arriva a New York City per distruggere Morbius, ma Spider-Man vuole riportare Morbius nella sua forma umana.

Spider-Man e Blade mettono da parte le loro differenze nel tentativo di impedire a Morbius di usare il Neogenic Recombinator per trasformare tutti in vampiri come lui. Si uniscono al tenente Terri Lee, un detective che si innamora di Blade. Durante un tentativo di fermare Morbius, rapisce zia May e Felicia, provocando una breve caduta di Spider-Man e Blade.

Un antico manufatto noto come la Tavoletta del tempo è stato scoperto. Kingpin vuole venderlo, mentre l'anziano Silvermane vuole usarlo per ripristinare la sua giovinezza. Ogni signore del crimine rapisce un ostaggio utile e un ostaggio inutile.

Con la Tavola del Tempo, la giovinezza di Silvermane viene ripristinata, ma continua a diventare più giovane fino a quando non diventa finalmente un bambino. Sorprendentemente, il Tablet è persino in grado di riportare Lizard al Dr. Conners. Mentre il travaglio ha costretto sua moglie a lasciarlo, Kingpin ordina a Tablet di sbarazzarsene.

Norman Osborn tenta di acquisire la Toomes Aeronautical rendendo Adrian Toomes e cioè il fondatore di tal azienda furioso e desideroso di fargliela pagare. Così attraverso la Tablet of Time ruba la giovanizza a chiunque tocchi, vestendo i panni de L'Avvoltoio per distruggere Norman Osborn.

Spider-Man cerca l'aiuto di Curt Connors per aiutare a invertire gli effetti dell'invecchiamento degli artigli dell'Avvoltoio. Dopo aver assorbito la giovinezza e il DNA di Spider-Man, l'Avvoltoio si trasforma in Man-Spider. Nel frattempo, Scorpione afferra il dottor Farley Stillwell per cercare una cura per la propria mutazione.

Mary Jane è entrata a far parte di una setta sotto il controllo del Barone Mordo, essendo stata indotta a credere di avere una relazione con suo padre. Mentre Spider-Man indaga la verità dietro le intenzioni del Culto, ha un incontro con Dottor Strange e lo aiuta a impedire a Mordo di liberare il suo terribile maestro Dormammu dalla dimensione oscura.

In una battaglia con il Dr. Octopus viene distrutto un edificio di ricerca medica. Incolpando se stesso, Peter sta pensando di rinunciare a essere Spider-Man, quando incontra un essere inter-dimensionale chiamata Madame Web e la suo più grande fan, una bambina di nome Taina. Spider-Man condivide la sua origine con lei. Il Dr. Octopus attacca con la sua nuova invenzione Octobot.

Durante la battaglia di Spider-Man con Octobot, usa un blaster snervante per dargli amnesia. Il dottor Octopus ne approfitta e convince Spider-Man che è il suo assistente personale e si scatena in un crimine. Taina riesce a convincere Spidey a ricordare il suo vero io; poi la riporta nella sua stanza, dove le rivela persino la sua vera identità. Taina promette di non dirlo mai a nessuno. Spidey pensa a se stesso che Taina era un eroe più grande di se stesso. L'ultima scena dell'episodio mostra che Taina è in una struttura per bambini malati terminali e incontrare Spidey è stato il suo ultimo desiderio.

Mentre sviluppa un nuovo gas che Kingpin può usare come arma, un errore innesca un'esplosione e Norman Osborn scompare nel caos. Un nuovo cattivo, il Goblin appare e rapisce tutti i nemici di Osborn.

Spider-Man si trova in competizione con se stesso su Felicia. Nel frattempo, Jackson Weele guida una banda di ladri armati di tecnologia jet-pack. Weele ha sviluppato una grande ruota panoramica in cui si tuffa per la città. Robert Farrell cerca di aiutare sua madre malata usando la scienza e la tecnologia della banda per armarsi come "Rocket Racer".

Peter Parker è incorniciato da Richard Fisk (figlio di Wilson Fisk, alias Kingpin) per aver venduto segreti governativi a organizzazioni straniere. Peter incontra Matt Murdock, un avvocato difensore cieco ma di talento che si maschera dal vigilante Daredevil.

Spider-Man ha collaborato con il Daredevil aka Matt Murdock, nel tentativo di cancellare il nome di Peter Parker da crimini di tradimento, a cui Daredevil lo informa della vera identità di Wilson Fisk come Kingpin. Mentre Spider-Man combatte Camaleonte, il palcoscenico è pronto per un fatidico scontro tra Daredevil e Kingpin.

Arrabbiato per l'arresto e la condanna di suo figlio, così come Spider-Man che ora conosce la sua identità segreta, a cui incolpa Alistair Smythe, Kingpin tenta di uccidere Spider-Man trasformando Smythe in un cyborg per lasciarglielo fare. Viene rivelato che il padre di Smythe è sopravvissuto all'esplosione in questo episodio, ma Kingpin lo ha messo in sospensione criogenica.

Tombstone è assunta da Alisa Silvermane per distruggere la storia pianificata per il Daily Bugle rivelando che aveva assunto l'organizzazione criminale di suo padre, in cambio di ingenti somme di denaro. Tombstone tenta di usare Robbie Robertson, di cui era amico d'infanzia, per uccidere la storia, usando il figlio adolescente di Robbie Randy per farlo.

Il simbionte ritorna sulla Terra e viaggia verso Ravencroft per ricongiungersi con Eddie Brock, che poi fugge come Venom. Gli viene ordinato da Dormammu, al quale il simbionte deve il suo ritorno terreno, di rubare una macchina della Stark Enterprises in grado di liberare Dormammu dalla sua lontana dimensione.

Quando Eddie rifiuta di continuare a lavorare per Dormammu, Carnage è considerato sufficiente per raccogliere la forza vitale che è essenziale per Dormammu per entrare sulla Terra. Carnage rapisce la dottoressa Ashley Kafka, di cui Eddie si è innamorato. Eddie quindi collabora con riluttanza con Iron Man e Spider-Man per salvarla.

Il dottor Jonathon Ohnn è stato un brillante scienziato che ha creato la macchina per la creazione del portale Time Dilation Accelerator per Tony Stark (Iron Man). Ma dopo che Iron Man e Spider-Man hanno sconfitto Venom e Carnage, quando hanno cercato di liberare Dormammu da un'altra dimensione con la macchina, ha chiuso l'Acceleratore. Ohnn lasciò e fu successivamente avvicinato dal Kingpin che finanziò la ricerca di Ohnn per fargli proseguire il progetto Acceleratore e Ohnn si innamorò della sua compagna, la dott.ssa Silvia Lopez, che voleva ottenere una ricompensa maggiore per i suoi sforzi. Dopo aver completato la macchina, Ohnn fu risucchiato accidentalmente in un portale, dove si formarono numerosi altri portali, e poté creare e richiamare i portali. Ohnn si è definito Macchia e ha iniziato a rubare soldi per finanziare il suo progetto.

Goblin e Hobgoblin si scontrano con il Time Dilation Accelerator del Dr. Ohn. Nel frattempo Felicia è fidanzata con un playboy compiaciuto di cui Peter è molto sospettoso.

Norman Osborn, ancora con il Goblin in controllo, cerca di usare il dispositivo di trasporto per scoprire l'identità segreta di Spider-Man. Questo porta a un fatidico scontro tra Spider-Man e Goblin che cambierà per sempre la vita di Crawler.

Spider-Man è ancora in lutto per la perdita di Mary Jane. Nel frattempo, Tombstone, mentre era incarcerato a Rooker's Island, complotta vendetta su Robbie Robertson mentre Robbie in precedenza aveva causato il suo arresto. In cambio dell'assistenza al compagno di cella Richard Fisk in alcune risse in prigione, Richard chiede a suo padre, il Kingpin, di inquadrare Robbie come una mente criminale.

Il dottor Octopus tenta di ricattare Anastasia Hardy nel pagargli del riscatto per finanziare i suoi pericolosi esperimenti, minacciando di rivelare che il padre di Felicia era il truffatore noto come "Il Gatto".

Il Kingpin e il Dr. Octopus ricattano John Hardesky nel rivelare una formula segreta del super-soldato facendo minacce contro Felicia. Dopo che Hardesky ha rivelato i suoi segreti, Landon è in grado di ricreare e migliorare la formula del Kingpin. Kingpin usa il siero per trasformare Felicia in un "Gatto Nero" e la costringe a compiere i suoi crimini fino a quando non può creare altro siero.

Spider-Man si unisce al gatto nero nel tentativo di affrontare Kraven il cacciatore. Dopo che Kraven sfugge ai due eroi, ci sono vari rapporti di attacchi. Debra Whitman decide di indagare e lei, Black Cat, Flash Thompson e la dottoressa Curt Connors cercano indizi e riescono a identificare il DNA come femmina. Si scopre che al Dr. Crawford era stato somministrato lo stesso siero che faceva impazzire Kraven, al fine di guarirla da una malattia mortale; sfortunatamente, la mutò in una forma selvaggia. Fortunatamente, la dottoressa Connors crea un siero che ripristina la mente della dottoressa Crawford, permettendole di vivere alla pari di Kraven.

Alistair Smythe, che attualmente lavora come il massimo scienziato di Silvermane, rapisce Black Cat. Quindi corrompe Spider-Man nel catturare lo Scorpione o l'Avvoltoio, che hanno entrambi campioni di DNA unici che sono essenziali per Silvermane se vuole ripristinare l'età adulta, in cambio della sua liberazione.

Il Morbius mutato viene trovato dagli scienziati e riportato a New York per studiare le sue condizioni. Lo Shocker rapisce Morbius per il Dr. Landon, che riesce a riportare Morbius nella sua precedente forma di vampiro; tuttavia, nella confusione, Morbius fugge mentre Spider-Man combatte i suoi nemici.

Dopo uno scontro con Miriam la regina dei vampiri, Blade è inorridita nell'apprendere che una volta era sua madre umana. Usando un legame psichico, Miriam trova Morbius, che sta combattendo la sua fame da vampiro, per scoprire cosa significa non convenzionale usare per diventare unico nel suo genere. Apprendendo il Neogenic Recombinator, Miriam prevede di utilizzare il dispositivo per creare più vampiri per servirla.

Intrappolato nel limbo tra i portali, Goblin chiama telepaticamente suo figlio, Harry Osborn. Mantenendo segreta la sua vera identità, promette a Harry che vedrà presto suo padre se diventerà il prossimo Goblin verde. Nel frattempo pensando che Peter sappia dove si trova Mary Jane, Anna Watson passa inconsapevolmente queste informazioni al Punitore che decide di aiutare. Quando si confronta con Spider-Man sulla verità, durante la scaramuccia tra loro e il Punitore, Harry è scioccato quando il Green Goblin gli mostra che è suo padre; sfortunatamente ciò provoca il collasso di qualunque piccola sanità mentale che Harry ha lasciato crollando, facendogli decidere di prendersi davvero cura di suo padre continuando come secondo Goblin Verde. Tuttavia, viene eliminato e inviato a Ravencroft per chiedere aiuto. Un Norman arrabbiato osserva dal limbo, ma è più scioccato come quando il Punitore affronta Peter, Mary Jane appare sul luogo della battaglia.

Dopo una breve rissa con Mysterio, Peter scopre che Mary Jane ha finalmente avuto la sua grande occasione nel ricreare il ruolo del film reso famoso da un'attrice di nome Miranda Wilson. Tuttavia, era una trappola creata da Miranda, sopravvissuta all'incidente durante le riprese del suo film; Mysterio aveva assunto la sua identità da super criminale per raccogliere fondi per ricostruire il suo corpo come un cyborg. Tuttavia, Miranda aveva erroneamente supposto che il macchinario avrebbe trasferito la sua mente in un corpo simile al suo: Mary Jane. Sfortunatamente, questo non doveva mai essere; incapace di far vedere al mondo cosa è successo a lei, Miranda inizia una sequenza di autodistruzione per lo studio, mentre Mysterio sceglie di morire con lei. Guardando da lontano, Spider-Man si toglie la maschera di fronte a Mary Jane.

Peter propone e Mary Jane accetta, con grande disagio di Anna Watson. Peter e Mary Jane chiedono a Curt Connors di regalare Mary Jane al matrimonio, quando vengono interrotti da tre lucertole giganti che affermano che Doc è il loro padre e rapiscono lui e Mary Jane. Vengono portati nelle fogne, con Spider-Man inseguito, e Doc diventa di nuovo Lizard.

Quando il signore del crimine, Iceberg, scopre che uno dei membri della sua banda, Hobie, non ha la sensazione di ottenere un taglio equo, i suoi ragazzi tentano di ucciderlo. Dopo essere sfuggito per un pelo a quel destino, Hobie sa di dover uscire dalla città. Ruba la borsa di un passante per finanziare il suo nuovo viaggio. Risulta essere la borsa di Mary Jane quando lei e Peter sono in procinto di cacciare l'appartamento, ma è stato fermato da Spider-Man e Hobie viene mandato in prigione per aver violato la sua libertà condizionale. Mentre è in prigione, salva Richard Fisk da un tentativo della sua vita. Come pagamento, il Kingpin organizza un avvocato hot shot per consentire la liberazione di Hobie e gli dà un abito speciale. Usa il costume per tornare dal suo vecchio capo, Iceberg.