Alla vigilia della peggiore crisi della storia umana, la deputata Jennifer Brown si scontra con il presidente. I suoi figli Yorick e Hero si trovano ad un bivio emotivo. Nessuno di loro sa che le loro vite stanno per cambiare per sempre.

Dopo che uno sterminio di massa ha eliminato ogni creatura dotata di cromosoma Y, la presidentessa Jennifer Brown risponde alla crisi. Yorick teme di essere l’unico superstite. Hero cerca di riparare a un torto.

Dopo aver riunito Jennifer e Yorick, l'agente 355 pianifica i passi successivi. Kimberly, la figlia del defunto Presidente, indaga sul segreto di Jennifer. Nel frattempo, Nora Brady e la figlia Mack dicono addio alla loro casa.

Yorick e l'agente 355 cercano la dottoressa Allison Mann nella Boston devastata dalla guerra. Tornata a Washington, Jennifer nasconde la verità su Yorick ai suoi rivali politici.

Yorick, l'agente 355 e il dottor Mann si imbattono in un intoppo mentre si recavano a San Francisco. Mentre la ricerca di 355 si infiamma, Jennifer si scontra con l'ex segretaria di gabinetto Regina Oliver, che ha gli occhi puntati sulla presidenza. Hero è sedotta da un leader carismatico, Roxanne, mentre Sam e Nora sono alle prese con il loro posto in un pericoloso gruppo di sopravvissute.

‎Kimberly scopre un segreto. 355 e Allison raggiungono un'intesa. Yorick si imbatte in una città misteriosa dove le cose non sono come sembrano.‎

Le tensioni al PriceMax finiscono per andare fuori controllo. Hero e Sam superano il punto di non ritorno. Nora scopre pericolosi segreti.

Mentre al Pentagono esplodono le tensioni, Jennifer affronta una nuova minaccia.

Mentre le Amazzoni si avvicinano a Marrisville, Nora raggiunge un punto di rottura. Yorick crea un nuovo legame mentre 355 affronta il suo passato.