Au Japon, durant la période des guerres de provinces du Japon. Le seigneur Daigo Kagemitsu conclut un pacte avec 12 démons. Il leur offre son fils à naître en échange de la prospérité de ses terres. Des années plus tard, le jeune voleur Dororo, attaqué par une goule, est sauvé par un garçon mystérieux dont le corps s'avère presque entièrement constitué de prothèses.

Le château de Daigo est englouti par les flammes. À l'intérieur, deux frères de sang sont à la merci du destin. Dororo, Jukai et Lady Nui se dirigent également vers le château, chacun avec ses pensées pesant sur son cœur. Pour une vie qui a commencé par un cri silencieux, où conduit le chemin du destin ?