Au Japon, durant la période des guerres de provinces du Japon. Le seigneur Daigo Kagemitsu conclut un pacte avec 12 démons. Il leur offre son fils à naître en échange de la prospérité de ses terres. Des années plus tard, le jeune voleur Dororo, attaqué par une goule, est sauvé par un garçon mystérieux dont le corps s'avère presque entièrement constitué de prothèses.

Dororo et Hyakkimaru arrivent dans un villag. Ils sont conduits devant le chef, Madame Bandai. Pourtant, sans aucune raison, Hyakkimaru dégaine son épée face à elle. Lui et Dororo sont enfermés par les villageois dans un entrepôt. Il s'avère qu'ils n’y sont pas les seuls prisonniers ...

Jukai est médecin. Il parcourt le pays en posant des prothèses de bras et de jambes à ceux qui les ont perdu à la guerre. Un jour, sur la rive, il découvre un bébé privé de la plupart de ses membres. Il décide d'élever l'enfant, qu'il baptise "Hyakkimaru", et lui fournit des protheses. Jusqu’au jour où Hyakkimaru se lance dans une quête afin de récupérer ses vrais membres.

Dororo et Hyakkimaru font face à Tanosuké, un meurtrier qui brandit une épée maudite renfermant un démon. Hyakkimaru parvient tant bien que mal à repousser Tanosuké. Mais la lame du démon tombe entre les mains de Dororo, dont elle prend le contrôle.

Luttant pour s'adapter à un monde «sonore» inconnu, Hyakkimaru est blessé dans une bagarre avec une goule. Il est soigné par Mio, une fille qui s'occupe d'enfants orphelins de guerre. Pendant ce temps, Hyakkimaru, pas encore rétabli, apprend qu'un démon vit à proximité et se prépare à le combattre.

Hyakkimaru a retrouvé sa voix dans un combat avec un démon, mais a perdu sa jambe. Après être retourné dans le temple en ruines pour permettre à ses blessures de guérir, il entreprend une nouvelle fois d'affronter le démon. Pendant ce temps, Mio et les enfants attendent au temple mais...

Jorogumo, la goule en forme d'araignée, est blessée par Hyakkimaru. Pour se soigner, elle se transforme en femme et profite de l'hospitalité d'un jeune homme nommé Yajiro. Après avoir laissé Jorogumo glisser entre leurs doigts, Dororo et Hyakkimaru s’arrêtent dans un village où ils entendent des rumeurs sur un ravisseur en fuite.

Dans un village, les jeunes filles sont offertes en sacrifice afin d'apaiser un gigantesque mille-pattes enveloppé de nuages noirs. Hyakkimaru et Dororo font équipe avec Saru, un garçon dont la sœur aînée a été offerte en sacrifice. Ensemble, ils affrontent le démon.

Dororo est frappé par une forte fièvre. Etourdi par celle-ci, Dororo entrevoit brièvement des lys d'araignée rouge, qui lui rappellent les jours passés avec ses parents Hibukuro et Ojiya.

Un village du domaine de Daigo est terrorisé par une goule qui habite un lac voisin. Tahomaru, accompagné de ses conseillers Hyogo et Mutsu, se porte volontaire pour exterminer la goule.

Après être entrés dans le domaine de Seigneur Daigo, Dororo et Hyakkimaru entendent les récits de Banmon, immense mur qui constitue le dernier vestige d’un fort qui se trouvait autrefois à la frontière. Hyakkimaru se prépare à combattre le démon renard qui hante le mur.

Kagemitsu, qui a offert son propre fils aux démons. Hyakkimaru, qui tente de récupérer les parties du corps qui lui ont été enlevées. Comme si le destin les unissait, ils se font face.

Après avoir quitté le domaine de Daigo, Dororo trouve une statue de Fudo, l'un des dieux de la sagesse. Mais la statue est en réalité une goule qui capture les visages humains dans le but de s’en procurer un.

Dans un temple abandonné et incendié, Dororo et Hyakkimaru rencontrent Sabamé, un homme nommé qui règne sur les environs. Il les invite à son manoir et leur raconte l'histoire du temple incendié et de la goule qui le hante. Dororo et Hyakkimaru le soupçonnent de ne pas dire la vérité.

Sabame nourrit les démons pour protéger le village sur lequel Sabame règne. Tandis que Hyakkimaru affronte à nouveau les papillons démoniaques, Dororo se retrouve piégé dans un entrepôt.

Dororo a été capturé par Itachi. IL est emmené au cap où Hibukuro aurait caché l'argent. Alors qu'Itachi et ses hommes cherchent des bateaux pour se rendre au cap, ils sont approchés par un garçon à un bras nommé Shiranui.

Jukai se retrouve avec un Hyakkimaru ensanglanté sur le site d'une bataille récente. Il découvre la vérité sur les liens qui unissent Hyakkimaru et ses démons. Hyakkimaru demande à Jukai une nouvelle jambe prothétique, mais ...

Le démon requin rugit et attaque Dororo, ligoté et incapable de bouger. Pendant ce temps, une troupe de soldats commandés par Tahomaru s'approche aussi du cap.

Pour réparer l'épée brisée de Hyakkimaru, lui et Dororo se rendent dans un village où vit un maître forgeron d'épées, Munetsuna. Une fois chez lui, ils sont accueillis par sa fille, Okowa.

En parcourant un sentier de montagne à la recherche d'un démon, Dororo et Hyakkimaru rencontrent un jeune homme nommé Point à Dés Saburota. L'homme affirme qu'il pourchasse aussi le démon et ils partent l'exterminer ensemble.

Daigo Kagemitsu continue de se préparer à la guerre avec le pays voisin d'Asakura. Après avoir appris que Hyakkimaru s'approche de son domaine, Kagemitsu envoie Tahomaru se débarrasser de lui.

À l'intérieur du château de Daigo, Lady Nui apparaît devant la cellule dans laquelle Dororo a été emprisonné. Pendant ce temps, Hyakkimaru s'approche également du château pour tenter de reprendre son corps et Dororo. Derrière Hyakkimaru se tient Midoro, qui s'est transformé en goule.

Hyakkimaru se retrouve face à Tahomaru, Mutsu et Hyogo, possédés par le pouvoir des démons. Dororo, Lady Nui et Biwamaru se précipitent sur les lieux où ils assistent à une bataille féroce qui déterminera l'avenir du pays de Daigo.

Le château de Daigo est englouti par les flammes. À l'intérieur, deux frères de sang sont à la merci du destin. Dororo, Jukai et Lady Nui se dirigent également vers le château, chacun avec ses pensées pesant sur son cœur. Pour une vie qui a commencé par un cri silencieux, où conduit le chemin du destin ?